Pembrolizumab i Olaparib u chorych na raka szyjki macicy

Kryteria przyjęcia:

1. Do badania zostaną włączone uczestniczki płci żeńskiej, które w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem raka szyjki macicy.
2. Rak szyjki macicy jest chorobą żeńskich narządów płciowych. Nie będą przyjmowani pacjenci płci męskiej.

3. Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

4. Uczestnik musi mieć nawracającego raka szyjki macicy i mieć niski potencjał wyleczenia za pomocą samej radioterapii lub zabiegu chirurgicznego oraz:

   a. Mógł otrzymać do 2 wcześniejszych schematów chemioterapii. Platynowe środki uczulające do radioterapii są uważane za schemat chemioterapii.

5. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na badanie, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) i niniejszym protokole.
6. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
7. Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek.
8. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić przed podaniem pierwszej dawki leczenia.
9. Przewidywana długość życia pacjenta ≥ 16 tygodni.
10. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli (Tabela 1). Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Zanim pacjenci zostaną włączeni, muszą mieć prawidłowe wartości laboratoryjne, jak przedstawiono w Tabeli 1. Laboratoria muszą również mieścić się w normalnych granicach przed infuzją.

Kryteria wyłączenia:

1. WOCBP z dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki leku (patrz Załącznik 3). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
2. Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.
3. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
4. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia.
5. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
6. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
7. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
8. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
9. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
10. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
11. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
12. Ma historię drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie wyleczalne leczenie bez objawów nowotworu złośliwego przez ≥5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS) , Stadium 1, rak endometrium stopnia 1.

13. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

    Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.

14. Ma ciężką nadwrażliwość (≥ stopnia 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą lub pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
15. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
16. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
17. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
18. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), pacjentów z narządami miąższowymi i pacjentów po przeszczepach układu krwiotwórczego.
19. Ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]).
20. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).

21. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.

    Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne kolidujące z wymaganiami badania lub uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.

22. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
23. Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku próbnego.
24. Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego/szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
25. spoczynkowe EKG i EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjenci z wrodzonym zespół QT.
26. Utrzymująca się toksyczność (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) V. 5.0 stopień 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
27. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z objawami sugerującymi zespół mielodysplastyczny i ostrą białaczkę szpikową (MDS/AML).
28. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
29. Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi).