Pembrolizumab och Olaparib hos patienter med livmoderhalscancer

Inklusionskriterier:

1. Kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av livmoderhalscancer kommer att inkluderas i denna studie.
2. Livmoderhalscancer är en sjukdom i det kvinnliga könsorganet. Inga manliga patienter kommer att registreras.

3. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se bilaga 3), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

   1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3 ELLER
   2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga 3 under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

4. Deltagaren måste ha återkommande livmoderhalscancer och ha låg potential att bota med strålbehandling eller enbart kirurgi och:

   a. Kan ha fått upp till 2 tidigare kemoterapikurer. Platinasensibiliserande medel för strålbehandling anses vara en kemoterapiregim.

5. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) ger skriftligt informerat samtycke för försöket, vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och detta protokoll.
6. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
7. Har tillhandahållit arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad.
8. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras före den första behandlingensdosen.
9. Patientens förväntade livslängd ≥ 16 veckor.
10. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell (tabell 1). Prover måste tas inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Innan patienter kan registreras måste de ha normala laboratorievärden enligt tabell 1. Labs måste också falla inom normala gränser före infusion.

Exklusions kriterier:

1. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före den första behandlingsdosen (se bilaga 3). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
2. Obs: i händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och den första dosen av studiebehandlingen måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicin.
3. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) ).
4. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor före den första behandlingen.
5. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
6. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
7. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.
8. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
9. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
10. En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
11. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
12. Har en anamnes på en andra malignitet, såvida inte potentiellt botande behandling har avslutats utan tecken på malignitet i ≥5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) , Steg 1, endometriekarcinom grad 1.

13. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studieintervention.

    Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.

14. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen, eller patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.
15. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
16. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
17. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
18. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Obs: Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV), solida organ och hematopoetiska transplanterade patienter.
19. Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
20. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).

21. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.

    Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som stör kraven i rättegången eller förbjuder att erhålla informerat samtycke.

22. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
23. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravida barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
24. Har genomgått en allogen vävnad/fast organ/benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
25. Vilo-EKG och EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfödd långvarig arytmi QT-syndrom.
26. Ihållande toxicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) V. 5.0 grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci.
27. Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom och akut myeloid leukemi (MDS/AML).
28. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
29. Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla).