人体肝移植中的低温氧合 (HOPE) 与常温机器灌注 (NMP) (HOPE-NMP)
脑死亡肝移植后捐献的终末缺血低温充氧 (HOPE) 与常温机器灌注 (NMP) 与常规冷藏相比；前瞻性多中心随机对照试验 (HOPE-NMP)
研究概览
详细说明
肝移植已发展成为治疗终末期肝病的主要手段。 虽然器官移植的需求随着时间的推移而增加，但与其他国家相比，德国的器官捐献率较低。 上市的主要适应症是“纤维化和肝硬化”（27%），其次是“酒精性肝病”（23%）和“肝脏恶性肿瘤”（17%）。
随着新出现的等候名单死亡率的出现，正在实施几种扩大捐助者库的战略；这些包括使用活体供体、为两个接受者分离尸体肝脏，以及使用扩展标准供体 (ECD) 同种异体移植进行 OLT。 然而，这些 ECD 同种异体移植物对缺血再灌注 (I/R) 损伤的耐受性较差，这是肝损伤的一个重要原因。 因此，I/R 损伤是 ECD 同种异体移植物中移植物功能障碍的根本原因，并对包括肝切除术和 OLT 在内的手术条件下的肝再生过程产生负面影响。
1960 年代，第一批 11 台成功的人类 OLT 已经实施了含氧血液的机器灌注。 虽然 CCS 的后勤简单性和可靠的性能使其迅速成为标准的实体器官保存技术，但高风险器官的使用增加揭示了 CCS 的局限性，进一步引发了关于不同 MP 技术影响的争论。 如今，灌注条件差异很大，尤其是在临床前研究中。 正在讨论的参数包括不同的温度、灌注液成分、灌注流的应用（连续或脉冲）、灌注的时间和持续时间，从供体部位开始或仅在受体中心缺血末期应用。 今天，两个主要原则已转化为临床实践：低温氧合灌注 (HOPE) 和常温 MP (NMP)。 后者与 HOPE 显着不同，因为同种异体移植物在生理温度下灌注含氧红细胞或氧载体，目的是通过最大限度地缩短冷藏时间和完美模拟生理条件来减少缺血性移植物损伤。 Nasralla 等人最近完成的一项随机对照试验 (RCT)。证明了 NMP 用于 OLT 的可行性，并证明峰值 AST 和随后的早期同种异体移植物功能障碍 (EAD) 显着降低，但移植物和患者存活率没有显着差异。 最近，Eshmuminov 等人最近报道了 NMP 技术的发展，该技术允许保存具有持续代谢功能和完整肝脏结构的人类肝脏 7 天。 基于 NMP 期间持续的全肝代谢，几个小组目前正在探索常温活力测试的可能性。 NMP 保护器官的细胞机制并不以 IRI 缓解和修复为中心，而是以 IRI 预防为中心，并且与冷灌注技术完全不同。 虽然在整个器官保存期间应用常温机器灌注是最有效的，但这种技术在接受医院的终末缺血应用正变得越来越流行。
关于 HOPE 诱导器官保护的潜在机制，有两个主要假设； (I.) 调节细胞代谢（能量消耗、线粒体呼吸），以及 (II.) 刺激正弦内皮层。 虽然，组织耗氧量在 4-10 摄氏度时明显减少，但并没有完全停止。 线粒体代谢向厌氧途径的转变导致在缺血期间表达的线粒体代谢物积累，随后通过早期再灌注呼吸爆发的快速再氧化产生极端自由基氧（ROS）。 冷藏过程中氧气的输送可以通过各种线粒体途径有效地上传细胞能量。 用机器灌注和氧气对器官进行植入前复苏可以增加组织 ATP 水平并减少 ROS 和危险相关分子模式 (DAMP) 的缺血后产生，这随后会导致免疫反应减弱。 这种器官调节作用归因于受控的再氧合，在再灌注前诱导适度的 ROS 释放。 这些低水平的 ROS 不仅负责诱导抗氧化酶（血红素加氧酶、谷胱甘肽合酶、超氧化物歧化酶），而且还负责刺激先天促生存机制的蛋白质介质。 动态保存方法的保护作用背后的另一个机制是剪切应力的存在，因此保存阶段的主动灌注可能会诱导特定的剪切应力敏感基因，其中一些包括 Kruppel 样因子 2 或内皮一氧化氮合酶。 目前，三项多中心随机对照试验已完成患者招募，预计将于 2021 年取得临床结果。 苏黎世小组启动了一项多中心随机对照试验，以评估 HOPE 对任何 DBD 肝移植物的影响，包括再移植和边缘肝，并有能力评估主要并发症（Clavien 等级≥III）（NCT01317342）。 格罗宁根团队探索了 DCD 移植物中的双重 HOPE (d-HOPE) 技术 (NCT02584283)，我们自己的团队在 2017 年 (NCT03124641) 发起了一项关于 ECD-DBD 肝移植中 HOPE 的多中心 RCT。
MP 期间的活力评估可以指导临床决定是否接受肝脏移植，因此是 ECD OLT 中的重要新兴工具。 可靠的可行性评估的可能性被提倡为常温灌注技术的一个相当大的优势。 通过维持完全新陈代谢，NMP 允许分析多种肝功能和损伤因素，包括胆道参数（例如 胆汁流量、胆汁葡萄糖、碳酸氢盐和 pH 值）、灌注液 pH 值和碱过剩、门静脉和肝动脉流量以及灌注液肝细胞酶。 尽管在冷藏和低温肝脏灌注期间代谢活动减少，但越来越多的证据表明，在 HOPE 期间也可能预测移植后移植物的未来性能。 在 HOPE 期间对冷灌注液的分析提供了一个独特的机会来识别与各种 OLT 后结果相关的潜在生物标志物。 最近一项涉及 31 个最初被拒绝移植的人类 ECD-DBD 移植物的研究发现，冷灌注不仅可以改善再灌注损伤，还可以评估移植物的活力。 因此，2 小时灌注液 AST 和乳酸脱氢酶 (LDH) 与植入后的峰值 AST 显着相关。 在两个具有显着再灌注后转氨酶释放的移植物中，注意到高门脉灌注压。
苏黎世小组最近提出了一种新的线粒体标记物，用于评估 HOPE 期间整个肝移植物的活力。 HOPE 灌注液中线粒体黄素单核苷酸 (FMN) 的实时荧光分析可预测移植前的人肝功能、并发症和移植物丢失。 使用此替代参数可以促进在 HOPE 环境中接受或拒绝同种异体移植的正确临床决策。 该标记目前在其他实体器官以及 Guarerras 工作组的 RCT 中得到验证。 重要的是，FMN 的量化是可能的，只需要一个光谱仪就可以在 HOPE 的前 30-45 分钟内可靠地预测移植物的存活率。 HOPE 与 NMP 设置中各种同种异体移植物活力参数的临床价值和头对头比较尚未在大型多中心 RCT 设置中进行探索。 随着临床 MP 的出现和西方世界严峻的捐赠形势，确定最有效的动态保存技术将具有极其重要的临床意义。 虽然过去和当前的 DCD 和 DBD 肝移植临床试验旨在比较不同的 MP 方法与 CCS 作为临床标准，但仍然缺乏不同的终末缺血 MP 技术（HOPE 与 NMP）之间的直接比较。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Georg Lurje, M.D.
- 电话号码：+4930450652339
- 邮箱：georg.lurje@charite.de
学习地点
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Berlin、德国、13353
- 招聘中
- Charité Universitätsmedizin - Berlin, Campus Charité Mitte | Campus Virchow-Klinikum
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接触：
- Georg Lurje, M.D.
- 电话号码：+4930450652339
- 邮箱：georg.lurje@charite.de
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接触：
- Johann Pratschke, M.D.
- 邮箱：johann.pratschke@charite.de
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Bonn、德国、53127
- 招聘中
- University Hospital Bonn, Department of Surgery
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接触：
- Steffen Manekeller, MD
- 邮箱：steffen.manekeller@ukbonn.de
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Hannover、德国、30625
- 尚未招聘
- Medizinische Hochschule Hannover (MHH), Department of Surgery and Transplantation
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接触：
- Florian Vondran, M.D.
- 邮箱：Vondran.Florian@mh-hannover.de
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Heidelberg、德国、69120
- 尚未招聘
- University Hospital Heidelberg, Department of Surgery and Transplantation
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接触：
- Arianeb Mehrabi, M.D.
- 邮箱：arianeb.mehrabi@med.uni-heidelberg.de
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 签署知情同意书
- 18 岁或以上的患者
- 患有终末期肝病和/或恶性肝肿瘤的患者
- OLT上市
- 接受 ECD 同种异体移植物
排除标准：
- 分裂或活体肝移植的接受者
- 既往肝移植
- 联合移植（肝肾、肝肺等）
- 参与其他肝脏相关试验
- 受试者在纳入前 30 天内接受了研究药物
- 受试者不愿意或不能遵循方案中概述的程序
- 主体在精神上或法律上无行为能力
- 由于语言障碍，患者无法理解程序
- 研究者家属或参与部门员工
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：低温氧合灌注 (HOPE)
应用终末缺血低温机器灌注 (HOPE) 至少 2 小时（直至肝切除术）
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HOPE 在再循环和压力控制系统（2-3 mm Hg）中通过门静脉 1 小时，0.1 ml/g 肝脏/分钟，灌注体积 3-4 L，Belzer (UW) 机器灌注溶液，灌注液温度 10° C、60-80 kPa的灌流液氧合pO2
其他名称：
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实验性的：常温机器灌注 (NMP)
应用终末缺血常温机器灌注 (NMP) 至少 4 小时（最多 24 小时）
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终末期缺血 NMP 将在整个受体肝切除术中持续进行，直到移植团队准备好植入肝脏。
协议规定的最短 NMP 持续时间为 4 小时，这是动物研究中 ATP 补充所需的时间。
总 NMP 保存时间将根据制造商的官方建议（4-24 小时）并由当地移植中心自行决定。
肝脏移植物将在移植前立即与 OrganOx metra® 装置断开连接，并通过肝动脉和门静脉用三升 HTK 冲洗。
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有源比较器：常规冷库（CCS）
常规冷库
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HOPE 在再循环和压力控制系统（2-3 mm Hg）中通过门静脉 1 小时，0.1 ml/g 肝脏/分钟，灌注体积 3-4 L，Belzer (UW) 机器灌注溶液，灌注液温度 10° C、60-80 kPa的灌流液氧合pO2
其他名称：
终末期缺血 NMP 将在整个受体肝切除术中持续进行，直到移植团队准备好植入肝脏。
协议规定的最短 NMP 持续时间为 4 小时，这是动物研究中 ATP 补充所需的时间。
总 NMP 保存时间将根据制造商的官方建议（4-24 小时）并由当地移植中心自行决定。
肝脏移植物将在移植前立即与 OrganOx metra® 装置断开连接，并通过肝动脉和门静脉用三升 HTK 冲洗。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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术后并发症
大体时间：术后第一个 90 天后
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综合并发症指数 (CCI)（在术后第一个 90 天后评估）
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术后第一个 90 天后
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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谷丙转氨酶峰值 (ALT)
大体时间：术后第一周
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血清谷丙转氨酶峰值
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术后第一周
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峰值天冬氨酸转氨酶 (AST)
大体时间：术后第一周
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峰值血清天冬氨酸转氨酶-AST
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术后第一周
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早期同种异体移植物功能障碍 (EAD)
大体时间：术后第一周
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Olthoff 标准（第 7 天胆红素 10mg/dL，第 7 天国际标准化比值 1.6，丙氨酸或天冬氨酸氨基转移酶 >2000 IU/L）
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术后第一周
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原发性无功能 (PNF)
大体时间：术后第一周
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功能不佳的移植物需要重新移植或在初次手术后 7 天内导致死亡，没有任何可识别的移植物失败原因
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术后第一周
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胆道并发症
大体时间：术后6个月
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通过 MRI / MRCP 评估
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术后6个月
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器官利用率
大体时间：术后第一周
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促成肝移植的供体同种异体移植率
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术后第一周
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器官保存总时间
大体时间：保存前（HOPE或NPM或CCS），肝植入后（0-3小时）
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器官物流
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保存前（HOPE或NPM或CCS），肝植入后（0-3小时）
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初次入住重症监护病房 (ICU) 的时间和费用
大体时间：受试者将在术后随访 6 个月
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最初在重症监护病房 (ICU) 停留的时间长度根据肝移植后入院的天数确定。
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受试者将在术后随访 6 个月
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住院时间
大体时间：受试者将在术后随访 6 个月
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住院天数根据出院后入院天数和肝移植后最长 6 个月确定
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受试者将在术后随访 6 个月
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住院费用
大体时间：受试者将在术后随访 6 个月
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住院费用根据出院后入院天数和肝移植后最长 6 个月的天数确定
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受试者将在术后随访 6 个月
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术后并发症
大体时间：受试者将在术后随访一年
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根据综合并发症指数（CCI）
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受试者将在术后随访一年
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术后主要并发症
大体时间：受试者将在术后随访一年
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根据 Clavien-Dindo 并发症评分
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受试者将在术后随访一年
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受体和移植物的一年存活率
大体时间：受试者将在术后随访一年
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患者和移植物存活一年
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受试者将在术后随访一年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Georg Lurje, M.D.、Charite University, Berlin, Germany
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
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上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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