Hypoterminen hapetettu (HOPE) vs. normoterminen koneperfuusio (NMP) ihmisen maksansiirrossa (HOPE-NMP)

Maksansiirto on kehittynyt loppuvaiheen maksasairauden hoitomuodoksi. Vaikka elinsiirtojen kysyntä on kasvanut ajan myötä, Saksan elinluovutusaste on alhainen muihin maihin verrattuna. Tärkeimmät indikaatiot luetteloon merkitsemiselle ovat "fibroosi ja kirroosi" (27 %), joita seuraa "alkoholiperäinen maksasairaus" (23 %) ja "maksan pahanlaatuiset kasvaimet" (17 %).

Nousevan jonotuslistakuolleisuuden tullessa käyttöön useita strategioita luovuttajajoukon laajentamiseksi; Näihin kuuluvat elävien luovuttajien käyttö, kuolleiden maksan halkaisu kahdelle vastaanottajalle ja laajennettujen kriteerien luovuttajien (ECD) allograftien käyttö OLT:lle. Nämä ECD-allograftit sietävät kuitenkin huonosti iskemia-reperfuusiovauriota (I/R), joka on tärkeä maksavaurion syy. Sellaisenaan I/R-vaurio on ECD-allograftien siirteen toimintahäiriön taustalla oleva syy ja se vaikuttaa negatiivisesti maksan regeneraatioprosessiin kirurgisissa olosuhteissa, mukaan lukien maksaresektiot ja OLT.

Koneperfuusio happipitoisella verellä toteutettiin jo ensimmäisessä 11 onnistuneen ihmisen OLT:n sarjassa 1960-luvulla. Vaikka CCS:n logistinen yksinkertaisuus ja luotettava suorituskyky johtivat sen nopeaan omaksumiseen kiinteiden elinten säilytystekniikaksi, riskialttiiden elinten lisääntynyt käyttö on paljastanut CCS:n rajoitukset ja lisännyt keskustelua eri MP-tekniikoiden vaikutuksista. Nykyään perfuusioolosuhteet vaihtelevat suuresti, erityisesti prekliinisissä tutkimuksissa. Käsiteltäviä parametreja ovat erilaiset lämpötilat, perfuusion koostumus, perfuusiovirtauksen käyttö (jatkuva tai sykkivä), perfuusion ajoitus ja kesto, alkaen joko luovuttajapaikasta tai levitettynä vain iskeemisesti vastaanottokeskuksessa. Kaksi pääperiaatetta on käännetty kliiniseen käytäntöön nykyään: hypoterminen hapetettu perfuusio (HOPE) ja normoterminen MP (NMP). Jälkimmäinen eroaa merkittävästi HOPE:sta, koska allografti perfusoidaan happipitoisilla punasoluilla tai hapen kantajilla fysiologisissa lämpötiloissa tarkoituksena vähentää iskeemistä siirteen vauriota minimoimalla kylmäsäilytyksen kesto ja jäljittelemällä täydellisesti fysiologisia olosuhteita. Äskettäin valmistunut satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT), jonka ovat suorittaneet Nasralla et al. osoitti NMP:n käyttökelpoisuuden OLT:lle ja osoitti merkittävän alenemisen huippu-AST:ssa ja sitä seuranneessa varhaisessa allograftin toimintahäiriössä (EAD), mutta ilman merkittävää eroa siirteen ja potilaan eloonjäämisessä. Äskettäin Eshmuminov et ai raportoi äskettäin NMP-tekniikan kehittämisestä, joka mahdollisti ihmisen maksan 7 päivän säilymisen jatkuvalla metabolisella toiminnalla ja ehjällä maksarakenteella. NMP:n aikana jatkuvan täyden maksametabolian perusteella useat ryhmät tutkivat parhaillaan mahdollisuutta normotermiseen elinkelpoisuustestiin. NMP:n elinten suojauksen solumekanismit eivät keskity IRI:n lieventämiseen ja kunnostukseen, vaan IRI:n ehkäisyyn, ja ne ovat täysin erilaisia ​​kuin kylmäperfuusiotekniikat. Vaikka normoterminen koneperfuusio on tehokkainta, kun sitä käytetään koko elinten säilytysajan, tämän tekniikan lopullinen iskeeminen käyttö vastaanottavassa sairaalassa on tulossa suositummaksi.

HOPE:n aiheuttaman elimen suojauksen taustalla olevista mekanismeista on kaksi päähypoteesia; (I.) solujen aineenvaihdunnan modulointi (energiatalous, mitokondriohengitys) ja (II.) sinimuotoisen endoteelikerroksen stimulointi. Vaikka kudosten hapenkulutus laskee huomattavasti 4-10 celsiusasteessa, se ei ole täysin keskeytynyt. Mitokondrioiden aineenvaihdunnan siirtyminen anaerobisiin reitteihin johtaa ekspressoituun mitokondrioiden metaboliitin kertymiseen iskemian aikana ja sen jälkeen äärimmäisen radikaalin happilajin (ROS) syntymiseen nopean uudelleenhapetuksen kautta varhaisen reperfuusion hengityspurskeen seurauksena. Hapen toimittaminen kylmäsäilytyksen aikana voi tehokkaasti ladata solun energiataloutta eri mitokondrioreittien kautta. Elinten implantaatiota edeltävä elvytys koneen perfuusiolla ja hapella voi nostaa kudosten ATP-tasoja ja vähentää iskeemisen ROS:n ja vaaraan liittyvien molekyylimallien (DAMP) tuotantoa, mikä johtaa myöhemmin heikentyneeseen immuunivasteeseen. Tämä elinten kuntoutusvaikutus johtuu kontrolloidusta uudelleenhapettumisesta, joka indusoi kohtalaista ROS:n vapautumista juuri ennen reperfuusiota. Nämä alhaiset ROS-tasot eivät ole vastuussa vain antioksidanttientsyymien (hemi-oksigenaasi, glutationi-syntaasi, superoksidi-dismutaasi) induktiosta, vaan ne ovat myös vastuussa luontaisten pro-eloonjäämismekanismien proteiinivälittäjien stimulaatiosta. Toinen mekanismi dynaamisten säilöntämenetelmien suojaavien vaikutusten takana on leikkausjännitys, ja sellaisena aktiivinen perfuusio säilytysvaiheen aikana voi indusoida spesifisiä leikkausjännitysherkkiä geenejä, joista osa sisältää Kruppelin kaltaisen tekijä 2:n tai endoteelin typpioksidisyntaasin. Tällä hetkellä kolme monikeskuskeskusta on saanut potilasrekrytointinsa päätökseen ja kliinisiä tuloksia odotetaan vuodelle 2021. Zürich-ryhmä aloitti monikeskisen RCT:n arvioidakseen HOPE:n vaikutusta kaikkiin DBD-maksasiirteisiin, mukaan lukien uudelleensiirrot ja marginaaliset maksat, ja sillä on mahdollisuus arvioida merkittäviä komplikaatioita (Clavien-aste ≥III) (NCT01317342). Groningenin tiimi tutkii dual HOPE (d-HOPE) -tekniikkaa DCD-siirteissä (NCT02584283), ja oma ryhmämme aloitti monikeskisen RCT:n HOPE:sta ECD-DBD-maksansiirrossa vuonna 2017 (NCT03124641).

Elinkykyarviointi MP:n aikana voi ohjata kliinistä päätöstä hyväksyä maksan siirtoa varten, ja siksi se on tärkeä nouseva työkalu ECD OLT:ssa. Luotettavan elinkelpoisuuden arvioinnin mahdollisuutta pidetään normotermisten perfuusiotekniikoiden huomattavana etuna. Ylläpitämällä täyden aineenvaihdunnan NMP mahdollistaa useiden maksan toiminnan ja vaurioiden tekijöiden analysoinnin, mukaan lukien sapen parametrit (esim. sappivirtaus, sappiglukoosi, bikarbonaatti ja pH), perfusaatin pH ja emäsylimäärä, portaalilaskimo- ja maksavaltimon virtaus ja hepatosellulaaristen entsyymien perfusointi. Huolimatta alentuneesta metabolisesta aktiivisuudesta kylmäsäilytyksen ja hypotermisen maksan perfuusion aikana, on yhä enemmän todisteita siitä, että tulevan siirteen suorituskyvyn ennustaminen transplantaation jälkeen voi olla mahdollista myös HOPE:n aikana. Kylmän perfusaatin analyysi HOPE:n aikana tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden tunnistaa mahdolliset biomarkkerit, jotka liittyvät erilaisiin OLT:n jälkeisiin tuloksiin. Äskettäisessä tutkimuksessa, johon osallistui 31 ihmisen ECD-DBD-siirteitä, jotka alun perin hylättiin siirtoa varten, havaittiin, että kylmäperfuusio ei ainoastaan ​​paranna reperfuusiovauriota, vaan mahdollistaa myös siirteen elinkelpoisuuden arvioinnin. Siten 2 tunnin perfusaatti-AST ja laktaattidehydrogenaasi (LDH) korreloivat merkittävästi implantaation jälkeisen AST-huipun kanssa. Kahdessa siirteessä, joissa oli merkittävä postreperfuusion transaminaasin vapautuminen, havaittiin korkea portaalin perfuusiopaine.

Zürich-ryhmä on äskettäin esitellyt uuden mitokondriaalisen markkerin arvioidakseen koko maksasiirteiden elinkelpoisuutta HOPE:n aikana. HOPE-perfusaatin mitokondrioiden flaviinimononukleotidin (FMN) reaaliaikainen fluorometrinen analyysi ennusti ihmisen maksan toiminnan, komplikaatioita ja siirteen menetystä ennen siirtoa. Tämän sijaisparametrin käyttö voisi helpottaa asianmukaista kliinistä päätöksentekoa allograftien hyväksymisestä tai hylkäämisestä HOPE-ympäristössä. Tämä markkeri on tällä hetkellä validoitu muissa kiinteissä elimissä ja myös RCT of Guarerrasin työryhmässä. Tärkeää on, että FMN:n kvantifiointi on mahdollista reaaliajassa, mikä vaatii vain spektroskoopin, jotta voidaan luotettavasti ennustaa siirteen eloonjääminen HOPE:n ensimmäisten 30–45 minuutin aikana. Kliinistä arvoa ja erilaisten allograftin elinkelpoisuusparametrien välistä vertailua HOPE vs. NMP -asetuksessa on vielä tutkimatta suuren monikeskus-RCT:n yhteydessä. Kliinisen MP:n ilmaantuessa ja länsimaissa vallitsevan vaikean luovutustilanteen vuoksi on äärimmäisen kliinistä merkitystä tunnistaa tehokkain dynaaminen säilytystekniikka. Vaikka aiemmat ja nykyiset kliiniset DCD- ja DBD-maksansiirron tutkimukset suunniteltiin vertailemaan erilaisia ​​MP-lähestymistapoja CCS:n kanssa kliinisenä standardina, suora vertailu eri lopun iskeemisten MP-tekniikoiden välillä (HOPE vs. NMP) puuttuu edelleen.