Perfusion hypothermique oxygénée (HOPE) versus normothermique machine (NMP) dans la transplantation de foie humain (HOPE-NMP)

La transplantation hépatique est devenue le pilier du traitement des maladies hépatiques en phase terminale. Alors que la demande de transplantation d'organes a augmenté au fil du temps, le taux de don d'organes en Allemagne est faible par rapport à d'autres pays. Les principales indications d'inscription sont « fibrose et cirrhose » (27 %) suivies de « maladie alcoolique du foie » (23 %) et « malignes hépatiques » (17 %).

Avec l'avènement de la mortalité émergente sur les listes d'attente, plusieurs stratégies d'expansion du bassin de donneurs sont poursuivies ; ceux-ci incluent l'utilisation de donneurs vivants, la division des foies cadavériques pour deux receveurs et l'utilisation d'allogreffes de donneurs à critères étendus (ECD) pour l'OLT. Cependant, ces allogreffes ECD présentent une faible tolérance aux lésions d'ischémie-reperfusion (I/R), une cause importante de lésions hépatiques. En tant que telle, la lésion I/R est la cause sous-jacente du dysfonctionnement du greffon dans les allogreffes ECD et affecte négativement le processus de régénération du foie dans les conditions chirurgicales, y compris les résections hépatiques et l'OLT.

La perfusion machine avec du sang oxygéné a déjà été mise en œuvre dans la première série de 11 OLT humains réussis dans les années 1960. Alors que la simplicité logistique et les performances fiables du CCS ont conduit à son adoption rapide en tant que technique standard de préservation des organes solides, l'utilisation accrue d'organes à haut risque a dévoilé les limites du CCS, approfondissant le débat sur l'impact des différentes techniques MP. Aujourd'hui, les conditions de perfusion varient largement, en particulier dans la recherche préclinique. Les paramètres en discussion comprennent différentes températures, la composition du perfusat, l'application du flux de perfusion (continu ou pulsatile), le moment et la durée de la perfusion, en commençant soit au site donneur, soit appliqué uniquement en fin d'ischémie dans le centre receveur. Deux grands principes ont été traduits en pratique clinique aujourd'hui : la perfusion oxygénée hypothermique (HOPE) et la MP normothermique (NMP). Ce dernier diffère significativement de HOPE car l'allogreffe est perfusée avec des globules rouges oxygénés ou des transporteurs d'oxygène à des températures physiologiques dans le but de réduire la lésion ischémique du greffon en minimisant la durée de conservation au froid et en imitant parfaitement les conditions physiologiques. Un essai contrôlé randomisé (ECR) récemment achevé par Nasralla et al. ont prouvé la faisabilité de la NMP pour l'OLT et ont démontré une réduction significative du pic d'AST et du dysfonctionnement précoce de l'allogreffe (EAD) ultérieur, mais sans différence significative dans la survie du greffon et du patient. Plus récemment, un développement de la technique NMP qui a permis une conservation de 7 jours de foies humains avec une fonction métabolique soutenue et une structure hépatique intacte a été récemment rapporté par Eshmuminov et al. Sur la base du métabolisme hépatique complet soutenu pendant la NMP, plusieurs groupes explorent actuellement la possibilité de tests de viabilité normothermique. Les mécanismes cellulaires de protection des organes par la NMP ne sont pas centrés sur l'atténuation et le reconditionnement de l'IRI, mais sur la prévention de l'IRI, et sont tout à fait différents des techniques de perfusion à froid. Alors que la perfusion par machine normothermique est plus efficace lorsqu'elle est appliquée pendant toute la période de conservation des organes, l'application en fin d'ischémie de cette technique dans l'hôpital receveur devient de plus en plus populaire.

Il existe deux hypothèses principales sur les mécanismes sous-jacents de la protection des organes induite par HOPE ; (I.) modulation du métabolisme cellulaire (ménage énergétique, respiration mitochondriale), et (II.) stimulation de la couche endothéliale sinusoïdale. Bien que la consommation d'oxygène des tissus soit nettement réduite à 4-10 degrés Celsius, elle n'est pas complètement suspendue. Le passage du métabolisme mitochondrial aux voies anaérobies conduit à l'accumulation de métabolites mitochondriaux exprimés pendant l'ischémie et par la suite à la génération d'espèces radicalaires extrêmes de l'oxygène (ROS) par une réoxydation rapide par la poussée respiratoire de reperfusion précoce. L'apport d'oxygène lors de la conservation au froid permet de télécharger efficacement l'énergie cellulaire domestique via diverses voies mitochondriales. La réanimation préimplantatoire d'organes avec perfusion machine et oxygène peut augmenter les niveaux d'ATP tissulaire et diminuer la production post-ischémique de ROS et de modèles moléculaires associés au danger (DAMP), ce qui conduit ensuite à une réponse immunitaire atténuée. Cet effet de conditionnement des organes est attribué à une réoxygénation contrôlée induisant une libération modérée de ROS juste avant la reperfusion. Ces faibles niveaux de ROS ne sont pas seulement responsables de l'induction d'enzymes antioxydantes (hème-oxygénase, glutathion-synthase, superoxyde-dismutase), mais sont également responsables de la stimulation des médiateurs protéiques des mécanismes innés de pro-survie. Un autre mécanisme à l'origine des effets protecteurs des approches de préservation dynamique est la présence d'une contrainte de cisaillement et, en tant que telle, une perfusion active pendant la phase de préservation peut induire des gènes spécifiques sensibles à la contrainte de cisaillement, dont certains incluent le facteur 2 de type Kruppel ou l'oxyde nitrique synthase endothéliale. Actuellement, trois ECR multicentriques ont terminé leur recrutement de patients et les résultats cliniques sont attendus pour l'année 2021. Le groupe de Zurich a lancé un ECR multicentrique pour évaluer l'impact de HOPE sur toute greffe de foie DBD, y compris les retransplantations et les foies marginaux, et est alimenté pour évaluer les complications majeures (grade Clavien ≥III) (NCT01317342). L'équipe de Groningen explore la technique double HOPE (d-HOPE) dans les greffes DCD (NCT02584283) et notre propre groupe a lancé un ECR multicentrique sur HOPE dans la transplantation hépatique ECD-DBD en 2017 (NCT03124641).

L'évaluation de la viabilité pendant la MP peut guider la décision clinique d'accepter ou non un foie pour la transplantation et est donc un outil émergent important dans le DPE OLT. La possibilité d'une évaluation fiable de la viabilité est préconisée comme un avantage considérable des techniques de perfusion normothermique. En maintenant un métabolisme complet, la NMP permet d'analyser plusieurs facteurs responsables de la fonction et des lésions hépatiques, y compris les paramètres biliaires (par ex. débit biliaire, glucose biliaire, bicarbonate et pH), pH de perfusion et excès de base, débit veineux porte et artère hépatique et enzymes hépatocellulaires de perfusion. Malgré l'activité métabolique réduite pendant le stockage au froid et la perfusion hépatique hypothermique, il existe de plus en plus de preuves qu'une prédiction des performances futures du greffon après la transplantation peut également être possible pendant HOPE. L'analyse du perfusat froid pendant HOPE offre une occasion unique d'identifier des biomarqueurs potentiels associés à divers résultats post-OLT. Une étude récente portant sur 31 greffons ECD-DBD humains initialement rejetés pour la transplantation, a révélé que la perfusion froide améliore non seulement les lésions de reperfusion, mais permet également d'évaluer la viabilité du greffon. Ainsi, le perfusat AST de 2 heures et la lactate déshydrogénase (LDH) étaient significativement corrélés avec le pic d'AST après l'implantation. Dans deux greffes avec une libération importante de transaminase post-reperfusion, une pression de perfusion portale élevée a été notée.

Le groupe zurichois a récemment présenté un nouveau marqueur mitochondrial pour évaluer la viabilité de greffons hépatiques entiers pendant HOPE. L'analyse fluorométrique en temps réel du mononucléotide de flavine mitochondrial (FMN) dans le perfusat HOPE a prédit la fonction hépatique humaine, les complications et la perte de greffe avant la transplantation. L'utilisation de ce paramètre de substitution pourrait faciliter la prise de décision clinique appropriée d'accepter ou de refuser les allogreffes dans le cadre HOPE. Ce marqueur est actuellement validé dans d'autres organes solides et également dans le groupe de travail RCT de Guarerras. Surtout, la quantification de la FMN est possible en temps réel, ne nécessitant qu'un spectroscope pour prédire de manière fiable la survie du greffon dans les 30 à 45 premières minutes de HOPE. La valeur clinique et la comparaison directe de divers paramètres de viabilité d'allogreffe dans le cadre HOPE vs NMP n'ont pas encore été explorées dans le cadre d'un grand ECR multicentrique. Avec l'avènement de la MP clinique et le contexte d'une situation de don désastreuse dans le monde occidental, il sera de la plus haute importance clinique d'identifier la technique de préservation dynamique la plus efficace. Alors que les essais cliniques passés et actuels sur la transplantation hépatique DCD et DBD ont été conçus pour comparer différentes approches MP avec le CCS comme norme clinique, une comparaison directe entre les différentes techniques MP en fin d'ischémie (HOPE versus NMP) fait toujours défaut.