Oxigenado hipotérmico (HOPE) versus perfusión normotérmica mecánica (NMP) en el trasplante de hígado humano (HOPE-NMP)

El trasplante de hígado se ha convertido en el pilar del tratamiento para la enfermedad hepática en etapa terminal. Si bien la demanda de trasplantes de órganos ha aumentado con el tiempo, la tasa de donación de órganos de Alemania es baja en comparación con otros países. Las principales indicaciones para la inclusión en la lista son 'fibrosis y cirrosis' (27 %), seguidas de 'enfermedad hepática alcohólica' (23 %) y 'neoplasias malignas hepáticas' (17 %).

Con el advenimiento de la mortalidad emergente en la lista de espera, se están siguiendo varias estrategias para la expansión del grupo de donantes; estos incluyen el uso de donantes vivos, la división de hígados cadavéricos para dos receptores y el uso de aloinjertos de donantes con criterios extendidos (ECD) para OLT. Sin embargo, estos aloinjertos de ECD exhiben poca tolerancia a la lesión por isquemia-reperfusión (I/R), una causa importante de daño hepático. Como tal, la lesión I/R es la causa subyacente de la disfunción del injerto en los aloinjertos ECD y afecta negativamente el proceso de regeneración hepática en condiciones quirúrgicas que incluyen resecciones hepáticas y OLT.

La perfusión mecánica con sangre oxigenada ya se implementó en la primera serie de 11 OLT humanos exitosos en la década de 1960. Si bien la simplicidad logística y el rendimiento confiable de CCS condujeron a su rápida adopción como la técnica estándar de preservación de órganos sólidos, la mayor utilización de órganos de alto riesgo ha revelado las limitaciones de CCS, fomentando el debate sobre el impacto de las diferentes técnicas de MP. Hoy en día, las condiciones de perfusión varían ampliamente, especialmente en la investigación preclínica. Los parámetros en discusión incluyen diferentes temperaturas, composición del perfundido, la aplicación del flujo de perfusión (continuo o pulsátil), el momento y la duración de la perfusión, ya sea comenzando en el sitio donante o aplicado solo al final de la isquemia en el centro receptor. Dos principios fundamentales se han traducido a la práctica clínica actual: la perfusión oxigenada hipotérmica (HOPE) y la MP normotérmica (NMP). Este último difiere significativamente de HOPE porque el aloinjerto se perfunde con glóbulos rojos oxigenados o portadores de oxígeno a temperaturas fisiológicas con el objetivo de reducir la lesión isquémica del injerto al minimizar la duración de la conservación en frío y simular perfectamente las condiciones fisiológicas. Un ensayo controlado aleatorio (RCT) recientemente completado por Nasralla et al. probó la viabilidad de NMP para OLT y demostró una reducción significativa en el pico de AST y la subsiguiente disfunción temprana del injerto (EAD), sin embargo, sin una diferencia significativa en la supervivencia del injerto y del paciente. Más recientemente, Eshmuminov et al. informaron recientemente sobre un desarrollo de la técnica NMP que permitió una conservación de hígados humanos durante 7 días con una función metabólica sostenida y una estructura hepática intacta. Sobre la base del metabolismo hepático completo sostenido durante la NMP, varios grupos están explorando actualmente la posibilidad de realizar pruebas de viabilidad normotérmica. Los mecanismos celulares de protección de órganos por NMP no se centran en la mitigación y reacondicionamiento de IRI, sino en la prevención de IRI, y son completamente diferentes de las técnicas de perfusión en frío. Si bien la perfusión con máquina normotérmica es más efectiva cuando se aplica durante todo el período de preservación del órgano, la aplicación isquémica final de esta técnica en el hospital receptor se está volviendo más popular.

Hay dos hipótesis principales sobre los mecanismos subyacentes de la protección de órganos inducida por HOPE; (I.) modulación del metabolismo celular (hogar energético, respiración mitocondrial), y (II.) estimulación de la capa endotelial sinusoidal. Aunque el consumo de oxígeno tisular disminuye notablemente a 4-10 grados Celsius, no se suspende por completo. El cambio del metabolismo mitocondrial a vías anaeróbicas conduce a la acumulación de metabolitos mitocondriales expresados ​​durante la isquemia y, posteriormente, a la generación extrema de especies radicales de oxígeno (ROS) a través de una rápida reoxidación por el estallido respiratorio de reperfusión temprana. El suministro de oxígeno durante la conservación en frío puede cargar efectivamente la energía celular en el hogar a través de varias vías mitocondriales. La reanimación previa a la implantación de órganos con perfusión mecánica y oxígeno puede aumentar los niveles de ATP tisular y disminuir la producción posisquémica de ROS y patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), lo que posteriormente conduce a una respuesta inmunitaria mitigada. Este efecto acondicionador de órganos se atribuye a una reoxigenación controlada que induce una liberación moderada de ROS justo antes de la reperfusión. Estos bajos niveles de ROS no solo son responsables de la inducción de enzimas antioxidantes (hem-oxigenasa, glutatión-sintasa, superóxido-dismutasa), sino que también son responsables de la estimulación de proteínas mediadoras de mecanismos innatos pro-supervivencia. Otro mecanismo detrás de los efectos protectores de los enfoques de conservación dinámica es la presencia de tensión de cizalla y, como tal, la perfusión activa durante la fase de conservación puede inducir genes específicos sensibles a la tensión de cizalla, algunos de los cuales incluyen el factor 2 similar a Kruppel o la óxido nítrico sintasa endotelial. Actualmente, tres ECA multicéntricos han completado su reclutamiento de pacientes y se esperan resultados clínicos para el año 2021. El grupo de Zúrich inició un ECA multicéntrico para evaluar el impacto de HOPE en cualquier injerto hepático DBD, incluidos los retrasplantes y los hígados marginales, y está diseñado para evaluar las complicaciones mayores (Clavien grado ≥III) (NCT01317342). El equipo de Groningen explora la técnica dual HOPE (d-HOPE) en injertos DCD (NCT02584283) y nuestro propio grupo inició un ECA multicéntrico sobre HOPE en el trasplante de hígado ECD-DBD en 2017 (NCT03124641).

La evaluación de la viabilidad durante la MP puede guiar la decisión clínica de aceptar un hígado para trasplante y, por lo tanto, es una herramienta emergente importante en el OLT ECD. La posibilidad de una evaluación fiable de la viabilidad se defiende como una ventaja considerable de las técnicas de perfusión normotérmica. Al mantener el metabolismo completo, la NMP permite analizar varios factores de función y daño hepáticos, incluidos los parámetros biliares (p. flujo de bilis, glucosa biliar, bicarbonato y pH), pH del perfundido y exceso de base, flujo venoso portal y de la arteria hepática y enzimas hepatocelulares del perfundido. A pesar de la actividad metabólica reducida durante el almacenamiento en frío y la perfusión hepática hipotérmica, cada vez hay más pruebas de que también es posible predecir el rendimiento futuro del injerto después del trasplante durante HOPE. El análisis del perfundido frío durante HOPE brinda una oportunidad única para identificar biomarcadores potenciales que están asociados con varios resultados posteriores a la OLT. Un estudio reciente que involucró a 31 injertos ECD-DBD humanos inicialmente rechazados para trasplante, encontró que la perfusión fría no solo mejora la lesión por reperfusión sino que también permite la evaluación de la viabilidad del injerto. Por lo tanto, la perfusión de AST de 2 horas y la lactato deshidrogenasa (LDH) se correlacionaron significativamente con el pico de AST después de la implantación. En dos injertos con una liberación significativa de transaminasas después de la perfusión, se observó una presión de perfusión portal alta.

El grupo de Zúrich ha presentado recientemente un nuevo marcador mitocondrial para evaluar la viabilidad de injertos hepáticos completos durante HOPE. El análisis fluorométrico en tiempo real del mononucleótido de flavina mitocondrial (FMN) en el perfundido HOPE predijo la función hepática humana, las complicaciones y la pérdida del injerto antes del trasplante. El uso de este parámetro sustituto podría facilitar la toma de decisiones clínicas adecuadas sobre si aceptar o rechazar aloinjertos en el entorno HOPE. Este marcador está actualmente validado en otros órganos sólidos y también en el grupo de trabajo del ECA de Guarreras. Es importante destacar que la cuantificación de FMN es posible en tiempo real, lo que requiere solo un espectroscopio para predecir de manera confiable la supervivencia del injerto dentro de los primeros 30 a 45 minutos de HOPE. El valor clínico y la comparación directa de varios parámetros de viabilidad del aloinjerto en el entorno HOPE frente a NMP aún no se ha explorado en el entorno de un ECA multicéntrico grande. Con el advenimiento de la MP clínica y el contexto de una situación desesperada de donación en el mundo occidental, será de suma importancia clínica identificar la técnica de preservación dinámica más eficaz. Si bien los ensayos clínicos pasados ​​y actuales en trasplante de hígado DCD y DBD se diseñaron para comparar diferentes enfoques de MP con CCS como estándar clínico, todavía falta una comparación directa entre diferentes técnicas de MP isquémica final (HOPE versus NMP).