인간 간 이식에서 저체온 산소화(HOPE) 대 정상 체온 기계 관류(NMP) (HOPE-NMP)

간 이식은 말기 간 질환 치료의 주류로 발전했습니다. 장기 이식에 대한 수요는 시간이 지남에 따라 증가했지만 독일의 장기 기증 비율은 다른 국가에 비해 낮습니다. 주요 등재 적응증은 '섬유화 및 간경화'(27%), '알코올성 간질환'(23%), '간암'(17%) 등이다.

대기자 명단 사망률이 증가함에 따라 기증자 풀 확장을 위한 몇 가지 전략이 추구되고 있습니다. 여기에는 살아있는 기증자 사용, 두 명의 수혜자를 위한 사체 간 분할, OLT에 대한 확장 기준 기증자(ECD) 동종이식 사용이 포함됩니다. 그러나 이러한 ECD-동종이식편은 간 손상의 중요한 원인인 허혈-재관류(I/R) 손상에 대한 내약성이 좋지 않습니다. 이와 같이 I/R-손상은 ECD-동종이식에서 이식 기능 장애의 근본적인 원인이며 간 절제술 및 OLT를 포함한 외과적 조건에서 간 재생 과정에 부정적인 영향을 미칩니다.

산소화 혈액을 사용한 기계 관류는 1960년대에 11개의 성공적인 인간 OLT의 첫 번째 시리즈에서 이미 구현되었습니다. CCS의 물류 단순성과 신뢰할 수 있는 성능으로 인해 표준 고형 장기 보존 기술로 빠르게 채택되었지만 고위험 장기의 활용이 증가함에 따라 CCS의 한계가 드러났고 다양한 MP 기술의 영향에 대한 논쟁이 심화되었습니다. 오늘날 관류 조건은 특히 전임상 연구에서 광범위하게 다양합니다. 논의 중인 매개변수에는 다양한 온도, 관류액 조성, 관류 흐름(연속 또는 박동)의 적용, 관류의 시기 및 지속 시간, 기증자 부위에서 시작하거나 수혜자 센터에서 말단 허혈에만 적용되는 것이 포함됩니다. 저체온 산소 관류(HOPE) 및 정상 체온 MP(NMP)라는 두 가지 주요 원칙이 오늘날 임상 실습으로 변환되었습니다. 후자는 저온 보존 기간을 최소화하고 생리학적 조건을 완벽하게 모방하여 허혈성 이식편 손상을 줄이기 위해 동종이식에 생리학적 온도에서 산소화 적혈구 또는 산소 운반체로 관류되기 때문에 HOPE와 크게 다릅니다. Nasralla 등이 최근에 완료한 무작위 대조 시험(RCT). OLT에 대한 NMP의 실행 가능성을 입증했으며 최대 AST 및 후속 초기 동종이식 장애(EAD)의 상당한 감소를 입증했지만 이식편과 환자 생존에는 큰 차이가 없었습니다. 최근 Eshmuminov et al. NMP 동안 지속된 전체 간 대사를 기반으로 여러 그룹이 현재 정상 체온 생존력 테스트의 가능성을 탐색하고 있습니다. NMP에 의한 기관 보호의 세포 메커니즘은 IRI 완화 및 재조정을 중심으로 하는 것이 아니라 IRI 예방을 중심으로 하며 냉관류 기술과는 완전히 다릅니다. 정상 체온 기계 관류는 전체 장기 보존 기간 동안 적용할 때 가장 효과적이지만, 수혜 병원에서 이 기술을 말단 허혈에 적용하는 것이 점점 더 대중화되고 있습니다.

HOPE 유도 장기 보호의 기본 메커니즘에 대한 두 가지 주요 가설이 있습니다. (I.) 세포 대사의 조절(에너지 가정, 미토콘드리아 호흡), 및 (II.) 정현파 내피층의 자극. 조직 산소 소비는 섭씨 4-10도에서 현저하게 감소하지만 완전히 중단되지는 않습니다. 미토콘드리아 대사의 혐기성 경로로의 이동은 허혈 동안 표현된 미토콘드리아 대사산물 축적을 유도하고 이후 초기 재관류 호흡 폭발에 의한 빠른 재산화를 통해 극단적인 라디칼 산소종(ROS) 생성을 유도합니다. 저온 보존 중 산소 전달은 다양한 미토콘드리아 경로를 통해 세포 에너지 가정을 효과적으로 업로드할 수 있습니다. 기계 관류 및 산소로 장기를 이식하기 전에 소생시키면 조직 ATP 수준이 증가하고 ROS 및 위험 관련 분자 패턴(DAMP)의 허혈 후 생성이 감소하여 이후 면역 반응이 완화됩니다. 이 기관 컨디셔닝 효과는 재관류 직전에 적절한 ROS 방출을 유도하는 제어된 재산소화에 기인합니다. 이러한 낮은 수준의 ROS는 항산화 효소(heme-oxygenase, glutathione-synthase, superoxide-dismutase)의 유도를 담당할 뿐만 아니라 타고난 생존 메커니즘의 단백질 매개체 자극을 담당합니다. 동적 보존 접근법의 보호 효과 뒤에 있는 추가 메커니즘은 전단 응력의 존재이며 보존 단계 동안 이러한 활성 관류는 Kruppel 유사 인자 2 또는 내피 산화질소 신타제를 포함하는 특정 전단 응력에 민감한 유전자를 유도할 수 있습니다. 현재 3개의 다기관 RCT가 환자 모집을 완료했으며 임상 결과는 2021년에 나올 것으로 예상됩니다. 취리히 그룹은 재이식 및 변연 간을 포함하여 모든 DBD 간 이식에 대한 HOPE의 영향을 평가하기 위해 다중 중심 RCT를 시작했으며 주요 합병증(Clavien 등급 ≥III)(NCT01317342)을 평가할 수 있습니다. Groningen 팀은 DCD 이식편(NCT02584283)에서 이중 HOPE(d-HOPE) 기술을 탐색하고 우리 그룹은 2017년 ECD-DBD 간 이식에서 HOPE에 대한 다중 중심 RCT를 시작했습니다(NCT03124641).

MP 동안의 생존 능력 평가는 이식을 위해 간을 수용할지 여부에 대한 임상 결정을 안내할 수 있으므로 ECD OLT에서 중요한 새로운 도구입니다. 안정적인 생존력 평가의 가능성은 정상온 관류 기술의 상당한 이점으로 옹호됩니다. 완전한 신진대사를 유지함으로써 NMP는 담즙 매개변수(예: 담즙 흐름, 담즙 포도당, 중탄산염 및 pH), 관류액 pH 및 염기 과잉, 문맥 및 간동맥 흐름 및 관류액 간세포 효소. 냉장 보관 및 저체온 간 관류 동안 감소된 대사 활동에도 불구하고 이식 후 향후 이식 성능 예측이 HOPE 동안에도 가능할 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다. HOPE 중 저온 관류액 분석은 다양한 OLT 후 결과와 관련된 잠재적 바이오마커를 식별할 수 있는 고유한 기회를 제공합니다. 초기에 이식 거부된 31개의 인간 ECD-DBD 이식편을 포함하는 최근 연구에서는 냉관류가 재관류 손상을 개선할 뿐만 아니라 이식편 생존 능력 평가를 허용한다는 것을 발견했습니다. 따라서, 2시간 관류액 AST 및 젖산 탈수소효소(LDH)는 이식 후 피크 AST와 상당한 상관관계가 있었습니다. 유의한 재관류 후 트랜스아미나제 방출이 있는 2개의 이식편에서 높은 문맥 관류압이 주목되었습니다.

취리히 그룹은 최근 HOPE 동안 전체 간 이식의 생존 가능성을 평가하기 위한 새로운 미토콘드리아 마커를 제시했습니다. HOPE 관류액에서 미토콘드리아 플라빈 모노뉴클레오타이드(FMN)의 실시간 형광 측정 분석은 이식 전 인간의 간 기능, 합병증 및 이식편 손실을 예측했습니다. 이 대리 매개변수를 사용하면 HOPE 설정에서 동종이식을 수락할지 거부할지 여부를 결정하는 적절한 임상 결정을 용이하게 할 수 있습니다. 이 마커는 현재 다른 고형 기관과 Guarerras 워킹 그룹의 RCT에서도 검증되었습니다. 중요한 것은 FMN의 정량화가 실시간으로 가능하며 HOPE의 처음 30-45분 이내에 안정적으로 이식 생존을 예측하기 위해 분광기만 필요하다는 것입니다. HOPE 대 NMP 설정에서 다양한 동종이식 생존율 매개변수의 임상적 가치와 일대일 비교는 대규모 다기관 RCT 설정에서 아직 탐구되지 않았습니다. 임상 MP의 출현과 서구 세계의 심각한 기증 상황의 맥락에서 가장 효과적인 동적 보존 기술을 식별하는 것이 임상적으로 가장 중요할 것입니다. DCD 및 DBD 간 이식의 과거 및 현재 임상 시험은 CCS를 임상 표준으로 사용하여 서로 다른 MP 접근법을 비교하도록 설계되었지만 서로 다른 말단 허혈 MP 기술(HOPE 대 NMP) 간의 직접적인 비교는 여전히 부족합니다.