ヒト肝移植における酸素化低体温（HOPE）対正常体温機械灌流（NMP） (HOPE-NMP)

肝移植は、末期肝疾患の治療の主力として発展してきました。 臓器移植の需要は年々増加していますが、ドイツの臓器提供率は他国に比べて低くなっています。 リストの主な適応症は「線維症および肝硬変」(27%) で、「アルコール性肝疾患」(23%) および「肝悪性腫瘍」(17%) が続きます。

新たな待機リスト死亡率の出現により、ドナープールを拡大するためのいくつかの戦略が追求されています。これらには、生きているドナーの使用、2 人のレシピエントの死体肝臓の分割、および OLT のための拡張基準ドナー (ECD) 同種移植片の使用が含まれます。 ただし、これらの ECD 同種移植片は、肝障害の重要な原因である虚血再灌流 (I/R) 損傷に対する耐性が低いことを示しています。 そのため、I/R 損傷は、ECD 同種移植片における移植片機能不全の根本的な原因であり、肝切除や OLT を含む外科的条件における肝再生のプロセスに悪影響を及ぼします。

酸素化血液による機械灌流は、1960 年代に成功した 11 の人間の OLT の最初のシリーズで既に実装されていました。 CCS のロジスティクスのシンプルさと信頼性の高いパフォーマンスにより、標準的な固形臓器保存技術として迅速に採用されるようになりましたが、リスクの高い臓器の利用の増加により、CCS の限界が明らかになり、さまざまな MP 技術の影響に関する議論が進んでいます。 今日、特に前臨床研究では、灌流条件は大きく異なります。 議論中のパラメーターには、さまざまな温度、灌流液の組成、灌流の適用 (連続的または拍動性)、灌流のタイミングと持続時間、ドナー サイトで開始するか、レシピエント センターで最終虚血性のみを適用するかが含まれます。 2 つの主な原則が今日の臨床診療に取り入れられています。低体温酸素化灌流 (HOPE) と常温 MP (NMP) です。 後者はHOPEとは大きく異なります。同種移植片は、低温保存の期間を最小限に抑え、生理学的条件を完全に模倣することにより、虚血性移植片損傷を軽減することを目的として、生理学的温度で酸素化赤血球または酸素運搬体で灌流されるためです。 Nasrallaらによる最近完了したランダム化比較試験（RCT）。は、OLT に対する NMP の実現可能性を証明し、AST のピークとそれに続く早期同種移植片機能不全 (EAD) の大幅な減少を示しましたが、移植片と患者の生存率に有意な差はありませんでした。 ごく最近では、持続的な代謝機能と無傷の肝臓構造を備えたヒト肝臓の7日間の保存を可能にするNMP技術の開発が、Eshmuminovらによって最近報告されました。 NMP 中の持続的な完全な肝代謝に基づいて、現在、いくつかのグループが正常体温生存率試験の可能性を探っています。 NMP による臓器保護の細胞メカニズムは、IRI の緩和と再調整ではなく、IRI の予防を中心としており、冷灌流技術とはまったく異なります。 常温機械灌流は、臓器保存の全期間に適用すると最も効果的ですが、レシピエント病院でのこの技術の虚血終末への適用がより一般的になっています。

HOPE による臓器保護の根底にあるメカニズムには、2 つの主要な仮説があります。 (I.) 細胞代謝の調節 (エネルギー世帯、ミトコンドリア呼吸)、および (II.) 類洞内皮層の刺激。 組織の酸素消費量は摂氏 4 ～ 10 度で著しく減少しますが、完全に停止するわけではありません。 ミトコンドリア代謝の嫌気性経路へのシフトは、虚血中の発現されたミトコンドリア代謝産物の蓄積につながり、その後、初期の再灌流呼吸バーストによる急速な再酸化による極端なラジカル酸素種（ROS）の生成につながります。 冷蔵保存中の酸素の供給は、さまざまなミトコンドリア経路を介して細胞エネルギー世帯を効果的にアップロードできます。 機械灌流と酸素による臓器の着床前蘇生は、組織の ATP レベルを上昇させ、ROS と危険関連分子パターン (DAMP) の虚血後の産生を減少させる可能性があり、これはその後、免疫応答の緩和につながります。 この臓器調整効果は、再灌流の直前に適度な ROS 放出を誘発する制御された再酸素化に起因します。 これらの低レベルの ROS は、抗酸化酵素 (ヘムオキシゲナーゼ、グルタチオンシンターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ) の誘導に関与するだけでなく、先天的な生存促進メカニズムのタンパク質メディエーターの刺激にも関与します。 動的保存アプローチの保護効果の背後にあるさらなるメカニズムは、せん断応力の存在であり、保存段階中のそのような活発な灌流は、特定のせん断応力に敏感な遺伝子を誘導する可能性があり、その一部にはクルッペル様因子2または内皮一酸化窒素シンターゼが含まれます。 現在、3 つの多施設 RCT が患者募集を完了しており、臨床結果は 2021 年に期待されています。 チューリッヒのグループは多中心 RCT を開始し、再移植や限界肝臓を含む DBD 肝移植に対する HOPE の影響を評価し、主要な合併症 (Clavien グレード ≥III) を評価する能力を備えています (NCT01317342)。 フローニンゲンのチームは、DCD グラフト (NCT02584283) におけるデュアル HOPE (d-HOPE) 技術を調査し、私たち自身のグループは、2017 年に ECD-DBD 肝移植における HOPE に関する多中心 RCT を開始しました (NCT03124641)。

MP中の生存率評価は、移植のために肝臓を受け入れるかどうかの臨床的決定を導くことができるため、ECD OLTにおける重要な新しいツールです。 信頼性の高い生存率評価の可能性は、常温灌流法のかなりの利点として提唱されています。 完全な代謝を維持することにより、NMP は、胆汁パラメーター (例えば、 胆汁の流れ、胆汁グルコース、重炭酸塩およびpH)、灌流液のpHおよび塩基過剰、門脈および肝動脈の流れおよび灌流肝細胞酵素。 冷蔵および低体温肝臓灌流中の代謝活性の低下にもかかわらず、移植後の将来の移植片性能の予測が HOPE 中にも可能であるという証拠が増えています。 HOPE 中の冷灌流液の分析は、OLT 後のさまざまな結果に関連する潜在的なバイオマーカーを特定するユニークな機会を提供します。 最初に移植を拒否された 31 のヒト ECD-DBD 移植片を含む最近の研究では、冷灌流が再灌流損傷を改善するだけでなく、移植片の生存率評価も可能にすることがわかりました。 したがって、2 時間の灌流液 AST と乳酸脱水素酵素 (LDH) は、移植後のピーク AST と有意に相関していました。 再灌流後の有意なトランスアミナーゼ放出を伴う2つの移植片では、高い門脈灌流圧が認められた。

チューリッヒのグループは最近、HOPE 中の肝臓移植片全体の生存率を評価するための新しいミトコンドリア マーカーを発表しました。 ホープ灌流液中のミトコンドリア フラビン モノヌクレオチド (FMN) のリアルタイム蛍光分析は、移植前のヒト肝機能、合併症、移植片喪失を予測しました。 この代理パラメーターを使用すると、HOPE 設定で同種移植片を受け入れるか拒否するかの適切な臨床的意思決定が容易になる可能性があります。 このマーカーは現在、他の固形臓器で検証されており、Guarerras ワーキング グループの RCT でも検証されています。 重要なことに、FMN の定量化はリアルタイムで可能であり、HOPE の最初の 30 ～ 45 分以内に移植片の生存率を確実に予測するために分光器のみが必要です。 HOPE と NMP の設定におけるさまざまな同種移植片の生存率パラメーターの臨床的価値と直接比較は、大規模な多施設 RCT の設定ではまだ検討されていません。 臨床 MP の出現と西側世界での悲惨な寄付状況のコンテキストにより、最も効果的な動的保存技術を特定することが臨床的に最も重要になります。 DCD および DBD 肝移植における過去および現在の臨床試験は、臨床標準として CCS を使用してさまざまな MP アプローチを比較するように設計されていますが、さまざまな最終虚血 MP 技術 (HOPE と NMP) 間の直接比較はまだ不足しています。