Hypothermic Oxygenated (HOPE) versus Normothermic Machine Perfusion (NMP) bei der menschlichen Lebertransplantation (HOPE-NMP)

Die Lebertransplantation hat sich zur Hauptstütze der Behandlung von Lebererkrankungen im Endstadium entwickelt. Während die Nachfrage nach Organtransplantationen im Laufe der Zeit gestiegen ist, ist die Organspendequote in Deutschland im internationalen Vergleich niedrig. Die Hauptindikationen für die Aufnahme in die Liste sind „Fibrose und Zirrhose“ (27 %), gefolgt von „alkoholischer Lebererkrankung“ (23 %) und „bösartigen Lebererkrankungen“ (17 %).

Mit dem Aufkommen der aufkommenden Sterblichkeit auf der Warteliste werden mehrere Strategien zur Erweiterung des Spenderpools verfolgt; Dazu gehören die Verwendung lebender Spender, die Aufteilung von Leichenlebern für zwei Empfänger und die Verwendung von Allotransplantaten von Spendern mit erweiterten Kriterien (ECD) für OLT. Diese ECD-Allografts weisen jedoch eine schlechte Toleranz gegenüber einer Ischämie-Reperfusions(I/R)-Schädigung auf, einer wichtigen Ursache von Leberschäden. Als solches ist eine I/R-Verletzung die zugrunde liegende Ursache einer Transplantatdysfunktion bei ECD-Allografts und beeinflusst den Prozess der Leberregeneration bei chirurgischen Bedingungen, einschließlich Leberresektionen und OLT, negativ.

Die maschinelle Perfusion mit sauerstoffangereichertem Blut wurde bereits in den 1960er Jahren in der ersten Serie von 11 erfolgreichen humanen OLTs eingesetzt. Während die logistische Einfachheit und zuverlässige Leistung von CCS zu seiner schnellen Einführung als Standard-Konservierungstechnik für solide Organe führten, hat die zunehmende Verwendung von Organen mit hohem Risiko die Grenzen von CCS aufgedeckt und die Debatte über die Auswirkungen verschiedener MP-Techniken vorangetrieben. Heute variieren die Perfusionsbedingungen stark, insbesondere in der präklinischen Forschung. Zu den diskutierten Parametern gehören unterschiedliche Temperaturen, die Perfusatzusammensetzung, die Anwendung des Perfusionsflusses (kontinuierlich oder pulsierend), der Zeitpunkt und die Dauer der Perfusion, beginnend entweder an der Spenderstelle oder nur endischämisch im Empfängerzentrum angewendet. Zwei Hauptprinzipien wurden heute in die klinische Praxis umgesetzt: hypothermische sauerstoffhaltige Perfusion (HOPE) und normothermische MP (NMP). Letzteres unterscheidet sich signifikant von HOPE, da das Allotransplantat mit sauerstoffreichen roten Blutkörperchen oder Sauerstoffträgern bei physiologischen Temperaturen perfundiert wird, mit dem Ziel, die ischämische Transplantatverletzung zu reduzieren, indem die Dauer der Kältekonservierung minimiert und physiologische Bedingungen perfekt nachgeahmt werden. Eine kürzlich abgeschlossene randomisierte kontrollierte Studie (RCT) von Nasralla et al. bewiesen die Durchführbarkeit von NMP für OLT und demonstrierten eine signifikante Reduzierung der Peak-AST und der anschließenden frühen Allotransplantat-Dysfunktion (EAD), jedoch ohne signifikanten Unterschied im Transplantat- und Patientenüberleben. Kürzlich wurde von Eshmuminov et al. Basierend auf dem anhaltenden vollständigen hepatischen Metabolismus während der NMP untersuchen mehrere Gruppen derzeit die Möglichkeit eines normothermischen Viabilitätstests. Die zellulären Mechanismen des Organschutzes durch NMP konzentrieren sich nicht auf IRI-Minderung und -Rekonditionierung, sondern auf IRI-Prävention und unterscheiden sich vollständig von Kaltperfusionstechniken. Während die normothermische Maschinenperfusion am effektivsten ist, wenn sie während der gesamten Zeit des Organerhalts angewendet wird, wird die endischämische Anwendung dieser Technik im Empfängerkrankenhaus immer beliebter.

Es gibt zwei Haupthypothesen zu den zugrunde liegenden Mechanismen des HOPE-induzierten Organschutzes; (I.) Modulation des Zellstoffwechsels (Energiehaushalt, mitochondriale Atmung) und (II.) Stimulation der sinusoidalen Endothelschicht. Obwohl der Gewebesauerstoffverbrauch bei 4-10 Grad Celsius deutlich verringert ist, wird er nicht vollständig ausgesetzt. Die Verschiebung des mitochondrialen Metabolismus auf anaerobe Wege führt zu einer exprimierten Akkumulation von mitochondrialen Metaboliten während der Ischämie und anschließend zur Erzeugung extremer radikalischer Sauerstoffspezies (ROS) durch schnelle Reoxidation durch den frühen Reperfusionsrespirationsstoß. Die Zufuhr von Sauerstoff während der Kältekonservierung kann den zellulären Energiehaushalt über verschiedene mitochondriale Wege effektiv aufladen. Die Wiederbelebung von Organen vor der Implantation mit maschineller Perfusion und Sauerstoff kann den ATP-Spiegel im Gewebe erhöhen und die postischämische Produktion von ROS und gefährlichen molekularen Mustern (DAMPs) verringern, was anschließend zu einer abgeschwächten Immunantwort führt. Dieser organkonditionierende Effekt wird einer kontrollierten Reoxygenierung zugeschrieben, die eine moderate ROS-Freisetzung kurz vor der Reperfusion induziert. Diese niedrigen ROS-Spiegel sind nicht nur für die Induktion antioxidativer Enzyme (Häm-Oxygenase, Glutathion-Synthase, Superoxid-Dismutase) verantwortlich, sondern auch für die Stimulation von Proteinmediatoren angeborener Überlebensmechanismen. Ein weiterer Mechanismus hinter den Schutzwirkungen dynamischer Konservierungsansätze ist das Vorhandensein von Scherspannung und als solche kann eine aktive Perfusion während der Konservierungsphase spezifische scherspannungsempfindliche Gene induzieren, von denen einige den Kruppel-ähnlichen Faktor 2 oder die endotheliale Stickoxidsynthase umfassen. Derzeit haben drei multizentrische RCTs ihre Patientenrekrutierung abgeschlossen und klinische Ergebnisse werden für das Jahr 2021 erwartet. Die Zurich-Gruppe hat eine multizentrische RCT initiiert, um die Auswirkungen von HOPE auf alle DBD-Lebertransplantate, einschließlich Retransplantationen und marginaler Lebern, zu bewerten, und ist in der Lage, schwerwiegende Komplikationen (Clavien-Grad ≥III) zu bewerten (NCT01317342). Das Groninger Team untersucht die duale HOPE (d-HOPE)-Technik bei DCD-Transplantaten (NCT02584283) und unsere eigene Gruppe initiierte 2017 eine multizentrische RCT zu HOPE bei ECD-DBD-Lebertransplantation (NCT03124641).

Die Beurteilung der Lebensfähigkeit während der MP kann die klinische Entscheidung leiten, ob eine Leber zur Transplantation akzeptiert wird, und ist daher ein wichtiges neues Instrument in der ECD-OLT. Als wesentlicher Vorteil normothermischer Perfusionstechniken wird die Möglichkeit einer zuverlässigen Viabilitätsbeurteilung befürwortet. Durch die Aufrechterhaltung des vollen Stoffwechsels ermöglicht NMP die Analyse mehrerer Faktoren für Leberfunktion und -verletzung, einschließlich Gallenparameter (z. Gallenfluss, Gallenzucker, Bikarbonat und pH), Perfusat-pH ​​und Basenüberschuss, Pfortader- und Leberarterienfluss und Perfusat hepatozellulärer Enzyme. Trotz der reduzierten Stoffwechselaktivität während der Kühllagerung und der hypothermen Leberperfusion gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass eine Vorhersage der zukünftigen Transplantatleistung nach der Transplantation auch während der HOPE möglich sein könnte. Die Analyse des kalten Perfusats während HOPE bietet eine einzigartige Gelegenheit, potenzielle Biomarker zu identifizieren, die mit verschiedenen Post-OLT-Ergebnissen verbunden sind. Eine kürzlich durchgeführte Studie mit 31 menschlichen ECD-DBD-Transplantaten, die ursprünglich für eine Transplantation abgelehnt wurden, ergab, dass die Kaltperfusion nicht nur die Reperfusionsverletzung verbessert, sondern auch eine Beurteilung der Lebensfähigkeit des Transplantats ermöglicht. Somit korrelierten die 2-Stunden-Perfusat-AST und die Laktatdehydrogenase (LDH) signifikant mit der Spitzen-AST nach der Implantation. Bei zwei Transplantaten mit einer signifikanten Transaminasefreisetzung nach der Reperfusion wurde ein hoher Pfortaderperfusionsdruck festgestellt.

Die Zürcher Gruppe hat kürzlich einen neuen mitochondrialen Marker vorgestellt, um die Lebensfähigkeit ganzer Lebertransplantate während HOPE zu beurteilen. Die fluorometrische Echtzeitanalyse des mitochondrialen Flavinmononukleotids (FMN) im HOPE-Perfusat sagte die menschliche Leberfunktion, Komplikationen und Transplantatverluste vor der Transplantation voraus. Die Verwendung dieses Ersatzparameters könnte die richtige klinische Entscheidungsfindung erleichtern, ob Allotransplantate in der HOPE-Einstellung akzeptiert oder abgelehnt werden sollen. Dieser Marker wird derzeit in anderen soliden Organen und auch in der RCT der Guarerras-Arbeitsgruppe validiert. Wichtig ist, dass die Quantifizierung von FMN in Echtzeit möglich ist und nur ein Spektroskop benötigt, um das Überleben des Transplantats innerhalb der ersten 30-45 Minuten von HOPE zuverlässig vorherzusagen. Der klinische Wert und Kopf-an-Kopf-Vergleich verschiedener Lebensfähigkeitsparameter von Allotransplantaten im Rahmen von HOPE vs. NMP muss noch im Rahmen einer großen multizentrischen RCT untersucht werden. Mit dem Aufkommen der klinischen MP und im Zusammenhang mit einer düsteren Spendesituation in der westlichen Welt wird es von größter klinischer Bedeutung sein, die effektivste dynamische Konservierungstechnik zu identifizieren. Während frühere und aktuelle klinische Studien zur DCD- und DBD-Lebertransplantation darauf ausgelegt waren, verschiedene MP-Ansätze mit CCS als klinischem Standard zu vergleichen, fehlt noch ein direkter Vergleich zwischen verschiedenen endischämischen MP-Techniken (HOPE versus NMP).