Hipotermikus oxigénes (HOPE) versus normoterm gépi perfúzió (NMP) az emberi májtranszplantációban (HOPE-NMP)

A májtranszplantáció a végstádiumú májbetegség kezelésének fő eszközévé fejlődött. Míg a szervátültetés iránti kereslet idővel nőtt, Németország szervadományozási aránya más országokhoz képest alacsony. A jegyzékbe vétel fő javallata a „fibrosis és cirrhosis” (27%), ezt követi az „alkoholos májbetegség” (23%) és a „máj rosszindulatú daganatai” (17%).

A kialakuló várólisták halálozásának megjelenésével a donorállomány bővítésére több stratégiát is követnek; ezek közé tartozik az élő donorok használata, a holttestek májának kettéválása két recipiens esetében, valamint a kiterjesztett kritériumú donor (ECD) allograftok alkalmazása az OLT-hez. Ezek az ECD-allograftok azonban rossz toleranciát mutatnak az ischaemia-reperfúziós (I/R) sérüléssel szemben, amely a májkárosodás egyik fontos oka. Mint ilyen, az I/R-sérülés a graft diszfunkciójának kiváltó oka ECD-allograftokban, és negatívan befolyásolja a májregeneráció folyamatát sebészeti körülmények között, beleértve a májreszekciót és az OLT-t.

Az oxigéndús vérrel végzett gépi perfúziót már az 1960-as években végrehajtották a 11 sikeres emberi OLT-ből álló első sorozatban. Míg a CCS logisztikai egyszerűsége és megbízható teljesítménye a standard szilárd szervmegőrzési technika gyors elfogadásához vezetett, a magas kockázatú szervek fokozott felhasználása feltárta a CCS korlátait, tovább erősítve a vitát a különböző MP technikák hatásáról. Napjainkban a perfúziós feltételek széles körben változnak, különösen a preklinikai kutatásokban. A tárgyalt paraméterek közé tartoznak a különböző hőmérsékletek, a perfuzátum összetétele, a perfúziós áramlás alkalmazása (folyamatos vagy pulzáló), a perfúzió időzítése és időtartama, akár a donor helyétől kezdve, akár csak vég-ischaemiásként a recipiens központban. Napjainkban két fő elvet ültettek át a klinikai gyakorlatba: hipotermikus oxigénes perfúzió (HOPE) és normoterm MP (NMP). Ez utóbbi jelentősen eltér a HOPE-tól, mivel az allograftot fiziológiás hőmérsékleten oxigéndús vörösvértestekkel vagy oxigénhordozókkal perfundálják azzal a céllal, hogy csökkentsék az ischaemiás graft sérülést a hidegen tartósítás időtartamának minimalizálásával és a fiziológiai állapotok tökéletes utánzásával. Egy nemrég befejezett randomizált kontrollált vizsgálat (RCT) Nasralla és munkatársai által. bebizonyította az NMP megvalósíthatóságát az OLT-re, és szignifikánsan csökkentette az AST csúcsértékét és az azt követő korai allograft diszfunkciót (EAD), azonban a graft és a beteg túlélésében nem volt jelentős különbség. Legutóbb Eshmuminov és munkatársai számoltak be az NMP-technika kifejlesztéséről, amely lehetővé tette az emberi máj 7 napos megőrzését tartós metabolikus funkcióval és ép májszerkezettel. Az NMP alatti tartós teljes májmetabolizmus alapján jelenleg több csoport vizsgálja a normoterm életképesség vizsgálatának lehetőségét. Az NMP általi szervvédelem sejtmechanizmusai nem az IRI mérséklésére és helyreállítására összpontosítanak, hanem az IRI megelőzésére, és teljesen eltérnek a hideg perfúziós technikáktól. Míg a normoterm gépi perfúzió akkor a leghatékonyabb, ha a szervmegőrzés teljes időtartama alatt alkalmazzák, ennek a technikának a vég-ischaemiás alkalmazása a befogadó kórházban egyre népszerűbb.

Két fő hipotézis létezik a HOPE által kiváltott szervvédelem mögött meghúzódó mechanizmusokról; (I.) a sejtanyagcsere modulálása (energiaháztartás, mitokondriális légzés), valamint (II.) a szinuszos endothelréteg stimulálása. Bár a szöveti oxigénfogyasztás 4-10 Celsius-fokon jelentősen csökken, nem függ össze teljesen. A mitokondriális anyagcsere anaerob pályákra való eltolódása kifejezett mitokondriális metabolit-felhalmozódáshoz vezet az ischaemia során, és ezt követően extrém radikális oxigénfajták (ROS) képződéséhez vezet a korai reperfúziós légúti robbanás következtében bekövetkező gyors újraoxidáció révén. A hidegkonzerválás során az oxigén szállítása hatékonyan képes feltölteni a sejtenergia-háztartást különféle mitokondriális útvonalakon keresztül. A szervek beültetés előtti újraélesztése gépi perfúzióval és oxigénnel növelheti a szövetek ATP-szintjét, és csökkentheti a poszt-ischaemiás ROS-termelést és a veszélyhez kapcsolódó molekuláris mintázatokat (DAMP), ami ezt követően mérsékelt immunválaszhoz vezet. Ez a szervkondicionáló hatás egy szabályozott újraoxigénezésnek tulajdonítható, amely mérsékelt ROS-felszabadulást indukál közvetlenül a reperfúzió előtt. Ez az alacsony ROS szint nemcsak az antioxidáns enzimek (hem-oxigenáz, glutation-szintáz, szuperoxid-diszmutáz) indukciójáért felelős, hanem a veleszületett pro-túlélési mechanizmusok fehérje közvetítőinek stimulálásáért is. A dinamikus megőrzési megközelítések védőhatásai mögött meghúzódó további mechanizmus a nyírófeszültség jelenléte, és mint ilyen aktív perfúzió a konzerválási fázisban, specifikus nyírási feszültségre érzékeny géneket indukálhat, amelyek közül néhány a Kruppel-szerű 2-es faktor vagy az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz. Jelenleg három multicentrikus RCT fejezte be a betegek toborzását, és a klinikai eredmények 2021-re várhatók. A zürichi csoport multicentrikus RCT-t kezdeményezett, hogy felmérje a HOPE hatását bármely DBD májtranszplantációra, beleértve a retranszplantációkat és a marginális májakat, és képes felmérni a főbb szövődményeket (Clavien ≥III fokozat) (NCT01317342). A groningeni csapat a kettős HOPE (d-HOPE) technikát kutatja DCD-graftokban (NCT02584283), és saját csoportunk 2017-ben kezdeményezett egy multicentrikus RCT-t a HOPE-ról az ECD-DBD májtranszplantációban (NCT03124641).

Az MP során végzett életképesség-értékelés vezérelheti a klinikai döntést, hogy elfogadják-e a májátültetést, ezért ez az ECD OLT egyik fontos új eszköze. A megbízható életképesség-értékelés lehetőségét a normoterm perfúziós technikák jelentős előnyeként hirdetik. A teljes anyagcsere fenntartásával az NMP lehetővé teszi a májfunkció és -sérülés számos tényezőjének elemzését, beleértve az epeparamétereket (pl. epeáramlás, epe glükóz, bikarbonát és pH), perfundálja a pH-t és a bázisfelesleget, a portális vénás- és májartéria áramlását és perfuzálja a hepatocelluláris enzimeket. A hidegtárolás és a hipoterikus májperfúzió során tapasztalt csökkent metabolikus aktivitás ellenére egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a transzplantáció utáni jövőbeni graftteljesítmény előrejelzése a HOPE során is lehetséges. A hideg perfuzátum elemzése a HOPE során egyedülálló lehetőséget kínál a potenciális biomarkerek azonosítására, amelyek az OLT utáni különböző kimenetelekhez kapcsolódnak. Egy közelmúltban végzett tanulmány, amelyben 31 humán ECD-DBD graft vett részt, amelyeket kezdetben átültetés céljából elutasítottak, azt találta, hogy a hideg perfúzió nemcsak javítja a reperfúziós sérülést, hanem lehetővé teszi a graft életképességének értékelését is. Így a 2 órás perfuzált AST és a laktát-dehidrogenáz (LDH) szignifikánsan korrelált a beültetés utáni AST csúcsértékkel. Két jelentős posztreperfúziós transzamináz felszabadulású graftban magas portális perfúziós nyomást figyeltek meg.

A zürichi csoport a közelmúltban bemutatott egy új mitokondriális markert a teljes májtranszplantátumok életképességének felmérésére a HOPE alatt. A HOPE perfuzátumban található mitokondriális flavin-mononukleotid (FMN) valós idejű fluorometrikus elemzése előre jelezte az emberi májműködést, a szövődményeket és a graft elvesztését a transzplantáció előtt. Ennek a helyettesítő paraméternek a használata elősegítheti a megfelelő klinikai döntéshozatalt az allograftok elfogadásáról vagy elutasításáról a HOPE környezetben. Ez a marker jelenleg más szilárd szervekben és a Guarerras RCT munkacsoportjában is érvényes. Fontos, hogy az FMN számszerűsítése valós időben lehetséges, és csak egy spektroszkópra van szükség ahhoz, hogy megbízhatóan előre jelezze a graft túlélését a HOPE első 30-45 percében. A különböző allograft életképességi paraméterek klinikai értékét és közvetlen összehasonlítását a HOPE vs. NMP beállításban még fel kell tárni egy nagy multicentrikus RCT keretein belül. A klinikai MP megjelenésével és a nyugati világban kialakult szörnyű adományozási helyzettel összefüggésben rendkívüli klinikai jelentőségű lesz a leghatékonyabb dinamikus tartósítási technika azonosítása. Míg a DCD és DBD májátültetéssel kapcsolatos korábbi és jelenlegi klinikai vizsgálatok célja a különböző MP-megközelítések összehasonlítása a CCS-vel mint klinikai standarddal, a különböző end-ischaemiás MP technikák (HOPE versus NMP) közvetlen összehasonlítása még mindig hiányzik.