Durvalumab 和 BVAC-C 联合用于 HPV 16 或 18 阳性宫颈癌一线铂类化疗失败的患者

纳入标准：

• 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前，从患者/法定代表处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权
• 愿意并有能力提供血液和肿瘤组织样本
• 经组织学证实的 HPV 16/18 阳性宫颈癌（鳞状细胞癌；腺癌、腺鳞癌）
• 先前的主要治疗包括根治性手术、根治性手术后放疗（+/- 化疗）、化疗或主要同步放化疗
• 宫颈癌在之前仅接受过 1 种一线铂类化疗 +/- 贝伐珠单抗后复发或难以治愈。根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v1.1) 可测量的疾病
• Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 0-1
• 必须有至少 12 周的预期寿命
• 入学时年龄 > 18 岁
• 体重 >30 公斤

• 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

  • 血红蛋白≥9.0 g/dL（注意：使用输血或其他干预措施达到 Hgb ≥ 9.0 g/dL 是可以接受的）
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.5x10³/mm³
  • 血小板计数 ≥75x10⁹/L（≥75,000/mm³）
  • 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合症的患者，他们只有在咨询了他们的医生后才被允许。
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤5x ULN
  • 测量的肌酐清除率 (CL) >40 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）计算的肌酐清除率 >40 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率：
• 如果患者未处于子宫切除术后的状态，有生育能力的女性愿意使用有效的避孕方法，包括口服避孕药、宫内节育器、含杀精剂的隔膜和/或禁欲。 血清妊娠试验呈阴性并且必须同意在参与研究治疗阶段的整个过程中实施有效节育的育龄妇女。

• 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
  • 子宫切除术后状态
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

• 在过去 4 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究
• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
• 首次服用研究药物前 4 周接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体）

• 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级

  • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
  • 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
• 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。
• 研究药物首次给药后 4 周内超过 30% 的骨髓或大范围放射治疗
• 首次 IP 给药前 28 天内的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
• 同种异体器官移植史。

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或精神疾病/社交情况会导致限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
• 软脑膜癌病史
• 脑转移或脊髓压迫。 筛选时疑似脑转移的患者应在进入研究前进行 MRI（首选）或 CT，最好分别进行脑部静脉造影
• WHO组织学分类定义的其他上皮性肿瘤（腺鳞癌除外）（包括神经内分泌肿瘤和未分化癌）
• WHO组织学分类定义的非上皮性宫颈肿瘤：间充质肿瘤和肿瘤样情况；混合性上皮和间质肿瘤；生殖细胞肿瘤；淋巴和骨髓肿瘤
• 活动性原发性免疫缺陷病史
• 活动性感染包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎。已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

• 在任何研究产品（BVAC-C 或 durvalumab）首次给药前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
• 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
• 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛选到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天不愿采用有效的节育措施。
• 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
• 先前的 durvalumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。
• 先前使用任何抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 抑制剂（包括 durvalumab）进行治疗
• 适合局部治疗的复发/难治性宫颈癌
• 已知的严重缺血性心脏病、严重心律失常和其他有临床意义的心脏病
• 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。