Combinação de Durvalumabe e BVAC-C em Pacientes com Câncer Cervical HPV 16 ou 18 Positivo Falha à Quimioterapia de Primeira Linha à Base de Platina

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• Vontade e capacidade de fornecer amostras de sangue e tecido tumoral
• Carcinoma cervical positivo para HPV 16/18 confirmado histologicamente (carcinoma de células escamosas; adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso)
• Terapia primária prévia com cirurgia radical, cirurgia radical seguida de radioterapia (+/- quimio), quimioterapia ou quimiorradioterapia concomitante primária
• Câncer cervical recorrente após ou refratário a apenas 1 quimioterapia de primeira linha baseada em platina +/- bevacizumabe. Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão 1.1 (RECIST v1.1)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
• Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
• Peso corporal >30 kg

• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (Nota: O uso de transfusão ou outra intervenção para atingir Hgb ≥ 9,0 g/dl é aceitável)
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5x10³por mm³
  • Contagem de plaquetas ≥75x10⁹/L (≥75.000 por mm³)
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada, que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN
  • Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:
• Se a paciente não estiver em estado pós-histerectomia, as mulheres com potencial para engravidar desejam usar métodos eficazes de contracepção, incluindo contraceptivos orais, dispositivo intrauterino, diafragma com espermicidas e/ou abstinência. Mulheres com potencial para engravidar que tenham um teste de gravidez com soro negativo e devem concordar em praticar um controle de natalidade eficaz durante sua participação na fase de tratamento do estudo.

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
  • Estado pós histerectomia
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo

• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

• História de outra malignidade primária, exceto

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencial) ou uma tomografia computadorizada, preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo
• Outros tumores epiteliais (exceto carcinoma adenoescamoso) definidos pela classificação histológica da OMS (incluindo tumores neuroendócrinos e carcinoma indiferenciado)
• Tumores cervicais não epiteliais definidos pela classificação histológica da OMS: tumores mesenquimais e condições semelhantes a tumores; tumores epiteliais e mesenquimais mistos; tumores de células germinativas; tumores linfóides e mielóides
• História de imunodeficiência primária ativa
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C. Pacientes com histórico ou infecção por VHB resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer produto experimental (BVAC-C ou durvalumabe). As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
• Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
• Terapia anterior com qualquer inibidor anti-PD-1 ou anti-PD-L1, incluindo durvalumabe
• Câncer cervical recorrente/refratário passível de terapia local curativa
• Doença cardíaca isquêmica grave conhecida, arritmia grave e outras doenças cardíacas clinicamente significativas
• Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.