Kombination av Durvalumab och BVAC-C hos patienter med HPV 16 eller 18 positiv cervixcancer misslyckande med första linjens platinabaserad kemoterapi

Inklusionskriterier:

• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd som erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar
• Vilja och förmåga att ge blod- och tumörvävnadsprover
• Histologiskt bekräftat HPV 16/18-positivt livmoderhalscancer (skivepitelcancer; adenokarcinom, adenosquamöst karcinom)
• Tidigare primärbehandling med radikal kirurgi, radikal kirurgi följt av strålbehandling (+/- kemoterapi), kemoterapi eller primär samtidig kemoradioterapi
• Livmoderhalscancer återkommande efter eller refraktär mot endast 1 tidigare första linjens platinabaserad kemoterapi +/- bevacizumab. Mätbar sjukdom per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST v1.1)
• Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0-1
• Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor
• Ålder > 18 år vid tidpunkten för studiestart
• Kroppsvikt >30 kg

• Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (Obs: Användning av transfusion eller annan intervention för att uppnå Hgb ≥ 9,0 g/dl är acceptabelt)
  • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1,5x10³per mm³
  • Trombocytantal ≥75x10⁹/L (≥75 000 per mm³)
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom, som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
  • ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤5x ULN
  • Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beräknat kreatinin CL >40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance:
• Om patienten inte är i status efter hysterektomi, kvinnor som är i fertil ålder är villiga att använda effektiva preventivmetoder inklusive orala preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel och/eller abstinens. Kvinnor i fertil ålder som har ett negativt serumgraviditetstest och måste gå med på att utöva effektiv preventivmedel under hela sitt deltagande i studiens behandlingsfas.

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
  • Status efter hysterektomi
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
• Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, riktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet

• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

  • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
• Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
• Historik om allogen organtransplantation.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

• Historik om en annan primär malignitet förutom

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart
• Andra epiteltumörer (förutom adenosquamous carcinom) definierade av WHO histologisk klassificering (inklusive neuroendokrina tumörer och odifferentierat karcinom)
• Icke-epiteliala cervikala tumörer definierade av WHO histologisk klassificering: mesenkymala tumörer och tumörliknande tillstånd; blandade epiteliala och mesenkymala tumörer; könscellstumörer; lymfoida och myeloida tumörer
• Historik med aktiv primär immunbrist
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd samt TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C. Patienter med tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av eventuella prövningsprodukter (BVAC-C eller durvalumab). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab oavsett behandlingsarmsplacering.
• Tidigare behandling med någon anti-PD-1- eller anti-PD-L1-hämmare inklusive durvalumab
• Återkommande/refraktär livmoderhalscancer mottaglig för botande lokal terapi
• Känd svår ischemisk hjärtsjukdom, svår arytmi och annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
• Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.