Комбинация дурвалумаба и BVAC-C у пациентов с ВПЧ 16 или 18 положительным раком шейки матки Неэффективность химиотерапии первой линии на основе платины

Критерии включения:

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Желание и возможность предоставить образцы крови и опухолевой ткани
• Гистологически подтвержденный HPV 16/18-положительный рак шейки матки (плоскоклеточный рак; аденокарцинома, аденоплоскоклеточный рак)
• Предшествующая первичная терапия радикальной хирургией, радикальная хирургия с последующей лучевой терапией (+/- химиотерапия), химиотерапией или первичной одновременной химиолучевой терапией
• Рак шейки матки, рецидивирующий или рефрактерный только к 1 предшествующей химиотерапии первой линии на основе препаратов платины +/- бевацизумаб. Измеряемое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST v1.1)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0-1
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель
• Возраст > 18 лет на момент начала исследования
• Масса тела >30 кг

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл (Примечание: допустимо использование переливания крови или других вмешательств для достижения уровня Hgb ≥ 9,0 г/дл)
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,5x10³ на мм³
  • Количество тромбоцитов ≥75x10⁹/л (≥75 000 на мм³)
  • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера, которых допустят только после консультации с лечащим врачом.
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x верхний предел нормы учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤5x ULN
  • Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина:
• Если пациент не находится в состоянии после гистерэктомии, женщины, способные к деторождению, желают использовать эффективные методы контрацепции, включая оральные контрацептивы, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидами и/или воздержание. Женщины детородного возраста с отрицательным сывороточным тестом на беременность, которые должны согласиться применять эффективные методы контроля над рождаемостью на протяжении всего периода их участия в фазе лечения в исследовании.

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
  • Состояние после гистерэктомии
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Лучевая терапия на более чем 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
• История аллогенной трансплантации органов.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История лептоменингеального карциноматоза
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование.
• Другие эпителиальные опухоли (кроме аденосквамозной карциномы), определенные по гистологической классификации ВОЗ (включая нейроэндокринные опухоли и недифференцированную карциному)
• Неэпителиальные опухоли шейки матки, определенные по гистологической классификации ВОЗ: мезенхимальные опухоли и опухолеподобные состояния; смешанные эпителиально-мезенхимальные опухоли; герминогенные опухоли; лимфоидные и миелоидные опухоли
• История активного первичного иммунодефицита
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С. Пациенты с перенесенным или разрешенная инфекция HBV (определяемая как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы любых исследуемых продуктов (BVAC-C или дурвалумаб). Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.
• Предшествующая терапия любым ингибитором анти-PD-1 или анти-PD-L1, включая дурвалумаб.
• Рецидивирующий/рефрактерный рак шейки матки, поддающийся радикальной местной терапии
• Известная тяжелая ишемическая болезнь сердца, тяжелая аритмия и другие клинически значимые заболевания сердца
• Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.