Kombinasjon av Durvalumab og BVAC-C hos pasienter med HPV 16 eller 18 positiv livmorhalskreftsvikt til førstelinjeplatinabasert kjemoterapi

Inklusjonskriterier:

• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
• Vilje og evne til å gi blod- og svulstvevsprøver
• Histologisk bekreftet HPV 16/18-positivt livmorhalskreft (plateepitelkarsinom; adenokarsinom, adenosquamøst karsinom)
• Tidligere primærbehandling med radikal kirurgi, radikal kirurgi etterfulgt av strålebehandling (+/- kjemoterapi), kjemoterapi eller primær samtidig kjemoradioterapi
• Livmorhalskreft tilbakevendende etter eller refraktær til kun 1 tidligere førstelinje platinabasert kjemoterapi +/- bevacizumab. Målbar sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster, versjon 1.1 (RECIST v1.1)
• Eastern Cooperative Oncology Group resultatstatus på 0-1
• Må ha en forventet levetid på minst 12 uker
• Alder > 18 år ved studiestart
• Kroppsvekt >30 kg

• Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (Merk: Bruk av transfusjon eller annen intervensjon for å oppnå Hgb ≥ 9,0 g/dl er akseptabelt)
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5x10³per mm³
  • Blodplateantall ≥75x10⁹/L (≥75 000 per mm³)
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom, som kun får lov i samråd med legen sin.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN
  • Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:
• Hvis pasienten ikke er i status etter hysterektomi, er kvinner i fertil alder villige til å bruke effektive prevensjonsmetoder, inkludert orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet, diafragma med spermicider og/eller abstinens. Kvinner i fertil alder som har en negativ serumgraviditetstest og må godta å praktisere effektiv prevensjon gjennom hele deres deltakelse i behandlingsfasen av studien.

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
  • Status etter hysterektomi
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
• Mottak av siste dose med kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet

• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

  • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
• Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
• Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
• Historie om allogen organtransplantasjon.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT hver fortrinnsvis med IV kontrast av hjernen før studiestart
• Andre epiteliale svulster (bortsett fra adenoskvamøst karsinom) definert av WHO histologisk klassifisering (inkludert nevroendokrine svulster og udifferensiert karsinom)
• Ikke-epiteliale livmorhalssvulster definert av WHO histologisk klassifisering: mesenkymale svulster og tumorlignende tilstander; blandede epiteliale og mesenkymale svulster; kimcellesvulster; lymfoide og myeloide svulster
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C. Pasienter med tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før den første dosen av eventuelle undersøkelsesprodukter (BVAC-C eller durvalumab). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
• Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.
• Tidligere behandling med en hvilken som helst anti-PD-1- eller anti-PD-L1-hemmer, inkludert durvalumab
• Tilbakevendende/refraktær livmorhalskreft mottagelig for kurativ lokal terapi
• Kjent alvorlig iskemisk hjertesykdom, alvorlig arytmi og annen klinisk signifikant hjertesykdom
• Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.