Kombinace durvalumabu a BVAC-C u pacientek s HPV 16 nebo 18 pozitivním karcinomem děložního čípku selhání první linie chemoterapie na bázi platiny

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
• Ochota a schopnost poskytnout vzorky krve a nádorové tkáně
• Histologicky potvrzený HPV 16/18-pozitivní karcinom děložního čípku (skvamocelulární karcinom; adenokarcinom, adenoskvamózní karcinom)
• Předchozí primární léčba radikální operací, radikální operace následovaná radioterapií (+/- chemo), chemoterapií nebo primární souběžnou chemoradioterapií
• Karcinom děložního čípku recidivující po nebo refrakterní pouze na 1 předchozí chemoterapii první linie na bázi platiny +/- bevacizumab. Kritéria hodnocení onemocnění podle odpovědi u solidních nádorů, verze 1.1 (RECIST v1.1)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-1
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
• Věk > 18 let v době vstupu do studia
• Tělesná hmotnost >30 kg

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (Poznámka: Použití transfuze nebo jiného zásahu k dosažení Hgb ≥ 9,0 g/dl je přijatelné)
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5x10³na mm³
  • Počet krevních destiček ≥75x10⁹/l (≥75 000 na mm³)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude týkat pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem, kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  • Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:
• Pokud pacientka není ve stavu po hysterektomii, ženy ve fertilním věku jsou ochotné používat účinné metody antikoncepce včetně perorální antikoncepce, nitroděložního tělíska, bránice se spermicidy a/nebo abstinence. Ženy ve fertilním věku, které mají negativní těhotenský test v séru a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu své účasti v léčebné fázi studie.

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
  • Stav po hysterektomii
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky) 4 týdny před první dávkou studovaného léku

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

• Anamnéza jiné primární malignity kromě

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku
• Jiné epiteliální nádory (kromě adenoskvamózního karcinomu) definované histologickou klasifikací WHO (včetně neuroendokrinních nádorů a nediferencovaného karcinomu)
• Neepiteliální cervikální tumory definované histologickou klasifikací WHO: mezenchymální tumory a tumorům podobné stavy; smíšené epiteliální a mezenchymální nádory; nádory ze zárodečných buněk; lymfoidní a myeloidní nádory
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C. Pacienti s minulostí nebo vyléčená infekce HBV (definovaná jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli hodnoceného přípravku (BVAC-C nebo durvalumab). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene.
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 včetně durvalumabu
• Recidivující/refrakterní karcinom děložního čípku přístupný kurativní lokální terapii
• Známá závažná ischemická choroba srdeční, závažná arytmie a další klinicky významná srdeční onemocnění
• Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.