Durvalumab és BVAC-C kombinációja a HPV 16 vagy 18 pozitív méhnyakrákos betegeknél az első vonalbeli platina alapú kemoterápia során

Bevételi kritériumok:

• Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. írásos beleegyezés és minden helyileg szükséges engedély, amelyet a betegtől/jogi képviselőtől szereztek be a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
• Vér- és daganatszövetmintát adni akar és tud
• Szövettanilag igazolt HPV 16/18-pozitív méhnyakkarcinóma (laphámrák; adenokarcinóma, adenosquamous carcinoma)
• Előzetes elsődleges terápia radikális műtéttel, radikális műtét, majd sugárterápia (+/- kemo), kemoterápia vagy elsődleges egyidejű kemoradioterápia
• Csak 1 korábbi első vonalbeli platinaalapú kemoterápia +/- bevacizumab után kiújuló méhnyakrák. Mérhető betegség válaszonkénti értékelési kritériumai szilárd daganatokban, 1.1-es verzió (RECIST v1.1)
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménye 0-1
• A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie
• 18 év feletti életkor a tanulmányba lépéskor
• Testtömeg >30 kg

• Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (Megjegyzés: A transzfúzió vagy más beavatkozás alkalmazása a Hgb ≥ 9,0 g/dl eléréséhez elfogadható)
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5x10³/mm³
  • Thrombocytaszám ≥75x10⁹/L (≥75 000/mm³)
  • A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre, akik csak orvosukkal konzultálva engedélyezettek.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤5-szörösének kell lennie
  • Mért kreatinin-clearance (CL) >40 ml/perc vagy számított kreatinin-CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlettel (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:
• Ha a beteg nincs státuszban a méheltávolítás után, a fogamzóképes korú nők hajlandóak hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazni, beleértve az orális fogamzásgátlókat, az intrauterin eszközt, a spermicidekkel ellátott rekeszizmot és/vagy az absztinenciát. Fogamzóképes korú nők, akiknek a szérum terhességi tesztje negatív, és a vizsgálat kezelési szakaszában való részvételük során bele kell egyeznie a hatékony születésszabályozás gyakorlásába.

• A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

  • Az 50 évesnél fiatalabb nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
  • Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).
  • A méheltávolítás utáni állapot
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hét során
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
• A rákellenes terápia utolsó adagjának (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek) beérkezése 4 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt

• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

  • A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálóorvossal folytatott konzultációt követően.
  • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• Bármilyen egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
• Radioterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
• Allogén szervátültetés története.

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásos beleegyezését.

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥5 évvel az IP első dózisa előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. Azon betegeknél, akiknél a szűréskor agyi áttétek gyanúja merül fel, a vizsgálatba való belépés előtt MRI-t (előnyös) vagy CT-t kell végezni, mindegyik lehetőleg IV kontrasztanyaggal.
• Egyéb hámdaganatok (az adenosquamous carcinoma kivételével), amelyeket a WHO szövettani osztályozása határoz meg (beleértve a neuroendokrin daganatokat és a differenciálatlan karcinómát)
• A WHO szövettani osztályozása szerint meghatározott nem epiteliális nyaki daganatok: mesenchymalis daganatok és tumorszerű állapotok; vegyes epiteliális és mesenchymális daganatok; csírasejtes daganatok; limfoid és mieloid daganatok
• Aktív primer immunhiány anamnézisében
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C. Olyan betegek feloldódott HBV-fertőzés (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) alkalmasak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.

• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása bármely vizsgálati készítmény (BVAC-C vagy durvalumab) első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
• Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
• Előzetes randomizáció vagy kezelés egy korábbi durvalumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől.
• Bármilyen anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 inhibitorral végzett korábbi kezelés, beleértve a durvalumabot is
• Kiújuló/refrakter méhnyakrák, amely gyógyító helyi terápiára alkalmas
• Ismert súlyos ischaemiás szívbetegség, súlyos aritmia és egyéb klinikailag jelentős szívbetegség
• A vizsgáló döntése, amely szerint a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.