Skojarzenie durwalumabu i BVAC-C u pacjentek z rakiem szyjki macicy HPV 16 lub 18, u których nie powiodła się chemioterapia pierwszego rzutu oparta na związkach platyny

Kryteria przyjęcia:

• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Chęć i zdolność do dostarczania próbek krwi i tkanek nowotworowych
• Histologicznie potwierdzony rak szyjki macicy HPV 16/18-dodatni (rak kolczystokomórkowy; gruczolakorak, rak gruczolakowaty)
• Wcześniejsza terapia pierwotna z radykalną operacją, radykalna operacja, po której następuje radioterapia (+/- chemioterapia), chemioterapia lub pierwotna jednoczesna chemioradioterapia
• Rak szyjki macicy nawracający lub oporny na tylko 1 wcześniejszą chemioterapię pierwszego rzutu opartą na związkach platyny +/- bewacyzumab.Choroba mierzalna według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych, wersja 1.1 (RECIST v1.1)
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group 0-1
• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni
• Wiek > 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów
• Masa ciała >30 kg

• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (Uwaga: Dopuszczalne jest zastosowanie transfuzji lub innej interwencji w celu uzyskania Hgb ≥ 9,0 g/dl)
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1,5x10³ na mm³
  • Liczba płytek krwi ≥75x10⁹/l (≥75 000 na mm³)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta, którzy będą przyjmowani wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5 x GGN
  • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:
• Jeśli pacjentka nie jest w stanie po histerektomii, kobiety w wieku rozrodczym, które chcą stosować skuteczne metody antykoncepcji, w tym doustne środki antykoncepcyjne, wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkami plemnikobójczymi i/lub abstynencję. Kobiety w wieku rozrodczym, które mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej kontroli urodzeń przez cały czas ich udziału w fazie leczenia badania.

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Stan po histerektomii
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

  • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
• Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinni mieć MRI (preferowane) lub CT, najlepiej z IV kontrastem mózgu przed włączeniem do badania
• Inne guzy nabłonkowe (z wyjątkiem raka gruczołowo-płaskonabłonkowego) określone w klasyfikacji histologicznej WHO (w tym guzy neuroendokrynne i rak niezróżnicowany)
• Nienabłonkowe guzy szyjki macicy zdefiniowane w klasyfikacji histologicznej WHO: guzy mezenchymalne i stany nowotworopodobne; mieszane nowotwory nabłonkowe i mezenchymalne; guzy zarodkowe; guzy limfoidalne i szpikowe
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (stwierdzony dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub uleczalne zakażenie HBV (zdefiniowane jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki jakichkolwiek badanych produktów (BVAC-C lub durwalumabu). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Wcześniejsza randomizacja lub leczenie we wcześniejszym badaniu klinicznym z durwalumabem, niezależnie od przydziału do ramienia leczenia.
• Wcześniejsza terapia jakimkolwiek inhibitorem anty-PD-1 lub anty-PD-L1, w tym durwalumabem
• Nawracający/oporny rak szyjki macicy, który można wyleczyć miejscową terapią
• Znana ciężka choroba niedokrwienna serca, ciężka arytmia i inne istotne klinicznie choroby serca
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.