Association de Durvalumab et de BVAC-C chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus positif au VPH 16 ou 18 Échec de la chimiothérapie de première intention à base de platine

Critère d'intégration:

• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
• Volonté et capacité de fournir des échantillons de sang et de tissus tumoraux
• Carcinome du col de l'utérus positif au VPH 16/18 confirmé histologiquement (carcinome épidermoïde ; adénocarcinome, carcinome adénosquameux)
• Traitement primaire antérieur avec chirurgie radicale, chirurgie radicale suivie de radiothérapie (+/- chimio), chimiothérapie ou chimioradiothérapie primaire concomitante
• Cancer du col de l'utérus récidivant après ou réfractaire à une seule chimiothérapie antérieure à base de platine de première ligne +/- bevacizumab. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, version 1.1 (RECIST v1.1)
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1
• Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines
• Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
• Poids corporel > 30 kg

• Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (Remarque : l'utilisation d'une transfusion ou d'une autre intervention pour atteindre une Hb ≥ 9,0 g/dl est acceptable)
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5x10³par mm³
  • Numération plaquettaire ≥75x10⁹/L (≥75 000 par mm³)
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé, qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
  • Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :
• Si la patiente n'est pas en état post-hystérectomie, les femmes en âge de procréer désireuses d'utiliser des méthodes de contraception efficaces, notamment des contraceptifs oraux, un dispositif intra-utérin, un diaphragme avec spermicides et/ou l'abstinence. Femmes en âge de procréer qui ont un test de grossesse sérique négatif et doivent accepter de pratiquer une contraception efficace tout au long de leur participation à la phase de traitement de l'étude.

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Statut post hystérectomie
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude

• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.
• Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou une tomodensitométrie, chacune de préférence avec contraste intraveineux du cerveau avant l'entrée dans l'étude
• Autres tumeurs épithéliales (hors carcinome adénosquameux) définies par la classification histologique de l'OMS (dont tumeurs neuroendocrines et carcinome indifférencié)
• Tumeurs cervicales non épithéliales définies par la classification histologique de l'OMS : tumeurs mésenchymateuses et états tumoraux ; tumeurs épithéliales et mésenchymateuses mixtes ; tumeurs germinales; tumeurs lymphoïdes et myéloïdes
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C. Les patients ayant un passé ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de tout produit expérimental (BVAC-C ou durvalumab). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
• Traitement antérieur par tout inhibiteur anti-PD-1 ou anti-PD-L1, y compris le durvalumab
• Cancer du col de l'utérus récidivant/réfractaire justiciable d'un traitement local curatif
• Cardiopathie ischémique grave connue, arythmie grave et autres maladies cardiaques cliniquement significatives
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.