电子鼻在甲状腺癌检测中诊断准确性的验证

甲状腺癌是全球最常见的内分泌癌症。 在大多数发达国家，甲状腺癌的发病率在过去三十年迅速增加。在荷兰，每年有 700 名患者被诊断出患有甲状腺癌。 最常见的组织学形式是分化良好的乳头状癌和滤泡状癌，占所有甲状腺癌的 80-85%

患者经常出现甲状腺结节，可以是良性的也可以是恶性的。 当前的诊断检查包括颈部超声检查，从而产生甲状腺成像报告和数据系统 (TI-RADS)。 这种甲状腺结节的风险分层系统基于超声特征。 当有指征时，进行细针穿刺细胞学检查 (FNAC)，从而产生 Bethesda 分类以报告恶性肿瘤的风险。 FNAC 被认为是疑似甲状腺结节的金标准诊断程序。 不幸的是，FNAC 的阴性和阳性预测值都很差，通常需要进行诊断性偏侧甲状腺切除术才能明确诊断。 40-94% 的可疑甲状腺结节在切除后似乎是良性的。 手术切除后，分化型甲状腺癌患者有时会接受放射性碘辅助治疗。 此后，患者将面临长期随访，因为在原发肿瘤切除多年后可能会出现疾病复发。 根据风险分层，血清甲状腺球蛋白 (Tg) 水平每年测定一次或两次，有或没有额外的影像学检查（例如 甲状腺超声或全身闪烁扫描）。 因此，甲状腺癌的诊断和随访都与患者的侵入性和不愉快的手术有关。

手术切除后，分化型甲状腺癌患者有时会接受放射性碘辅助治疗。 此后，患者将接受长期随访，因为原发肿瘤切除后数年可能会出现疾病复发。 根据风险分层，血清甲状腺球蛋白 (Tg) 水平每年测定一次或两次，有或没有额外的影像学检查（例如 甲状腺超声或全身闪烁扫描）。 因此，甲状腺癌的诊断和随访都与患者的侵入性和不愉快的手术有关。

癌症检测的一个有前途的发展是基于挥发性有机化合物 (VOC)，这是可在呼出的气体中检测到的生化过程的气态降解产物。 在与肿瘤生长相关的病理生理过程中，细胞代谢的改变导致挥发性有机化合物的产生发生变化。 Aeonose™ 可以通过挥发性有机化合物对该设备中金属氧化物传感器的反应来检测挥发性有机化合物的模式。 在马斯特里赫特大学医学中心进行的一项初步研究表明，通过根据大量患者的 VOC 模式及其特定的组织病理学诊断创建人工神经网络 (ANN)，Aeonose™ 具有很高的诊断准确性，可以区分良性和恶性甲状腺结节.

本研究的目的是验证 Aeonose™ 的准确性，防止不必要的手术，并研究 Aeonose™ 作为分化型甲状腺癌术后随访监测工具的用途。

目的

这项研究包括三个目标：

1. 在多中心验证研究中确认关于使用 Aeonose™ 区分良性和恶性甲状腺结节的初步研究的结果。
2. 在临床实践中实施 Aeonose™ 的使用，旨在将不必要的手术减少到 <10%。
3. 与试点研究中的定期随访相比，研究使用 Aeonose™ 以对患者友好的非侵入性方式检测复发性甲状腺癌。

我们计划在荷兰、比利时和德国的 12 家医院开展一项国际前瞻性、观察性多中心研究，以验证 Aeonose™ 的诊断性能并研究其在分化型甲状腺癌随访中的疗效。 首先，将建立呼吸模式数据库以开发人工神经网络。 将使用总共 500 名患者的呼气模式进行外部验证研究，以实现第一个目标。 来自验证研究的数据连同临床参数将用于确定诊断性偏侧甲状腺切除术的必要性。 将评估不必要手术的数量。 为了实现第三个目标，将进行一项试点研究。 组织学证实患有分化型甲状腺癌的患者被要求在每个定期随访时刻同时吸入 Aeonose™。 Aeonose™ 将通过输入复发或未复发患者的数据进行训练，以开发可用作无创检测复发的监测工具的 ANN。

在开始验证研究之前，将在训练研究中扩展在试点研究中构建的人工神经网络 (ANN)。 包括不同呼吸模式的患者越多（例如由于 性别、年龄、吸烟状况、食物摄入量、药物使用情况），模型变得越稳定和稳健。 对于这项培训研究，总共需要 200 名经组织病理学证实为分化型甲状腺癌的患者。 假设疑似甲状腺结节中甲状腺癌的患病率为 20%，训练研究总共需要 1000 名患者。 参加试点研究的患者数据将用于培训研究。 培训研究将在所有 12 家医院进行。

验证研究 完成训练研究后，验证研究将在未参加训练研究的“新”患者中开始。

每位疑似甲状腺结节的患者都将被要求参加额外的诊断程序，包括甲状腺超声检查（导致 TIRADS 分类），然后进行细胞学细针穿刺（导致 Bethesda 分类）。 我们将提供有关研究的信息并获得签署的知情同意书。 我们特别预计，FNAC 可能会影响 Aeonose™ 测量的呼出气体中 VOC 的模式。 出于这个原因，我们将在进行 FNAC 之前将患者纳入这项研究。

验证研究中的患者将被要求仅参与一次，即在 Aeonose™ 中呼吸五分钟，然后完成一份关于可能影响呼吸模式的已知因素的简短问卷。

至少需要 500 名患者来验证试点研究的敏感性。

这项研究对参与的患者没有特别的好处。 使用 Aeonose 的风险非常小。 测量过程中可能出现的副作用是头晕和恶心，通常是由于换气过度引起的。 其他副作用是测量过程中唾液分泌过少或过多。 血液将在术前定期采血期间采集，不会造成额外的皮肤穿刺。 此外，参与的患者将填写两份快速回答问卷以及一份简短的病例报告表 (CRF)。 使用 Aeonose 作为一种非侵入性、快速且廉价的诊断工具，由于诊断过程更快、侵入性更小，可能对甲状腺结节患者大有裨益。 对良性甲状腺疾病患者的好处包括可以放弃不必要的侵入性治疗，如（诊断）手术。

我们假设试点研究的高阴性预测值将在验证研究中得到证实，并预计在临床实践中实施 Aeonose ™将随后将 Bethesda ≥ III 结节患者的不必要手术数量减少到 10% 以下。 对于后续的初步研究，我们假设 Aeonose™ 可以在复发性疾病的无创检测中发挥重要作用。 几年内，使用 Aeonose™ 分析呼出气将在检测甲状腺癌和/或其复发方面发挥重要作用，因此将在常规临床决策中占有一席之地