Validace diagnostické přesnosti elektronického nosu při detekci rakoviny štítné žlázy

Karcinom štítné žlázy je celosvětově nejčastějším endokrinním karcinomem. Ve většině rozvinutých zemí výskyt rakoviny štítné žlázy v posledních třech desetiletích rapidně vzrostl. V Nizozemsku je rakovina štítné žlázy diagnostikována u 700 pacientů ročně. Nejběžnější histologické formy jsou dobře diferencované papilární a folikulární rakoviny, které tvoří 80-85 % všech karcinomů štítné žlázy.

Pacienti se často prezentují uzlem štítné žlázy, který může být benigní nebo maligní. Současné diagnostické vyšetření zahrnuje ultrazvuk krku, jehož výsledkem je systém hlášení a dat zobrazování štítné žlázy (TI-RADS). Tento systém stratifikace rizika pro uzly štítné žlázy je založen na ultrazvukových vlastnostech. Pokud je to indikováno, provádí se tenkojehlová aspirační cytologie (FNAC), což vede k klasifikaci Bethesda, která uvádí riziko malignity. FNAC byl považován za zlatý standard diagnostického postupu u suspektních uzlů štítné žlázy. Bohužel negativní i pozitivní prediktivní hodnota FNAC je nízká, což často vede k potřebě diagnostické hemityreoidektomie pro definitivní diagnózu. 40–94 % suspektních uzlů štítné žlázy se po resekci jeví jako benigní. Po chirurgickém odstranění pacienti s diferencovaným karcinomem štítné žlázy někdy dostávají adjuvantní léčbu radioaktivním jódem. Poté pacienti čelí dlouhodobému sledování, protože k recidivě onemocnění může dojít roky po odstranění primárního nádoru. Na základě rizikové stratifikace se hladiny tyreoglobulinu (Tg) v séru stanovují jednou nebo dvakrát ročně s nebo bez dalšího zobrazování (např. ultrazvuk štítné žlázy nebo celková scintigrafie těla). Diagnostika i sledování rakoviny štítné žlázy jsou tedy spojeny s invazivními a pro pacienta nepříjemnými postupy.

Po chirurgickém odstranění pacienti s diferencovaným karcinomem štítné žlázy někdy dostávají adjuvantní léčbu radioaktivním jódem. Poté budou pacienti podrobeni dlouhodobému sledování, protože k recidivě onemocnění může dojít roky po odstranění primárního nádoru. Na základě rizikové stratifikace se hladiny tyreoglobulinu (Tg) v séru stanovují jednou nebo dvakrát ročně s nebo bez dalšího zobrazování (např. ultrazvuk štítné žlázy nebo celková scintigrafie těla). Diagnostika i sledování rakoviny štítné žlázy jsou tedy spojeny s invazivními a pro pacienta nepříjemnými postupy.

Slibný vývoj v detekci rakoviny je založen na těkavých organických sloučeninách (VOC), plynných degradačních produktech biochemických procesů detekovatelných ve vydechovaném dechu. Během patofyziologických procesů souvisejících s růstem nádoru vedou změny v buněčném metabolismu k posunu v produkci VOC. Vzorce VOC mohou být detekovány Aeonose™ prostřednictvím jejich reakce na senzory oxidu kovu v tomto zařízení. Pilotní studie provedená v Maastricht University Medical Center+ prokázala, že vytvořením umělé neuronové sítě (ANN) ze vzorců VOC mnoha pacientů a jejich specifické histopatologické diagnózy má Aeonose™ vysokou diagnostickou přesnost pro rozlišení benigních a maligních uzlin štítné žlázy. .

Účelem této studie je ověřit přesnost Aeonose™, zabránit zbytečné operaci a prozkoumat použití Aeonose™ jako nástroje sledování při pooperačním sledování diferencovaného karcinomu štítné žlázy.

Cíl

Tato studie se skládá ze tří cílů:

1. Potvrďte výsledky pilotní studie o použití Aeonose™ k rozlišení benigních a maligních uzlin štítné žlázy v multicentrické validační studii.
2. Implementujte používání Aeonose™ v klinické praxi s cílem snížit zbytečné chirurgické zákroky na <10 %.
3. Prozkoumejte použití Aeonose™ k detekci rekurentního karcinomu štítné žlázy neinvazivním způsobem pro pacienty ve srovnání s pravidelným sledováním v pilotní studii.

Plánujeme provést mezinárodní prospektivní, observační multicentrickou studii ve dvanácti nemocnicích v Nizozemsku, Belgii a Německu, abychom ověřili diagnostický výkon Aeonose™ a prozkoumali jeho účinnost při sledování diferencovaného karcinomu štítné žlázy. Nejprve bude vytvořena databáze dechových vzorců pro vývoj ANN. K dosažení prvního cíle bude provedena externí validační studie s využitím vzorů vydechovaného dechu u celkem 500 pacientů. Data z validační studie spolu s klinickými parametry budou použita ke stanovení nutnosti diagnostické hemityreoidektomie. Bude vyhodnocen počet zbytečných operací. K dosažení třetího cíle bude provedena pilotní studie. Pacienti s histologicky prokázanou diferencovanou rakovinou štítné žlázy jsou požádáni, aby dýchali Aeonose™ souběžně s každým pravidelným sledováním. Aeonose™ bude trénován na základě údajů o pacientech, u kterých došlo k recidivě či nikoli, k vytvoření ANN, kterou lze použít jako nástroj dohledu k neinvazivní detekci recidivy.

Před zahájením ověřovací studie bude v cvičné studii rozšířena umělá neuronová síť (ANN), která byla vybudována v pilotní studii. Čím více pacientů je zahrnuto s různými vzory dýchání (v důsledku např. pohlaví, věk, kouření, příjem potravy, užívání léků), tím stabilnější a robustnější se model stává. Pro tuto tréninkovou studii je potřeba celkem 200 pacientů s histopatologicky prokázaným diferencovaným karcinomem štítné žlázy. Za předpokladu, že prevalence karcinomu štítné žlázy mezi suspektními uzly štítné žlázy je 20 %, bude pro tréninkovou studii zapotřebí celkem 1000 pacientů. V tréninkové studii budou použita data pacientů, kteří se zúčastnili pilotní studie. Školicí studie bude provedena ve všech 12 nemocnicích.

Ověřovací studie Bezprostředně po dokončení cvičné studie bude ověřovací studie zahájena u „nových“ pacientů, kteří se nezúčastnili cvičné studie.

K účasti bude vyzván každý pacient s podezřením na uzlík štítné žlázy, indikovaný k dalším diagnostickým výkonům včetně ultrazvuku štítné žlázy (výsledkem klasifikace TIRADS) s následnou tenkojehlovou aspirací pro cytologii (výsledkem klasifikace Bethesda). Poskytneme informace o studii a získáme podepsaný informovaný souhlas. Očekáváme, že zejména FNAC může ovlivnit vzorce VOC ve vydechovaném dechu, měřeno Aeonose™. Z tohoto důvodu zahrneme pacienty do této studie ještě před tím, než proběhne FNAC.

Pacienti ve validační studii budou požádáni, aby se zúčastnili pouze jednou, a to tak, že vdechnou Aeonose™ po dobu pěti minut a poté vyplní krátký dotazník o známých faktorech, které mohou ovlivnit dechové vzorce.

K ověření citlivosti pilotní studie bude zapotřebí minimálně 500 pacientů.

Tato studie nemá žádný konkrétní přínos pro zúčastněné pacienty. Rizika používání Aeonose jsou velmi malá. Možné vedlejší účinky během měření jsou závratě a nevolnost, obvykle v důsledku hyperventilace. Dalšími vedlejšími účinky jsou hypo- nebo hyperslinění během měření. Krev bude odebírána při pravidelném předoperačním odběru krve, takže nedojde k žádné další punkci kůže. Kromě toho zúčastnění pacienti vyplní dva dotazníky s rychlou odpovědí a krátký formulář pro kazuistiku (CRF). Použití Aeonose jako neinvazivního, rychlého a levného diagnostického nástroje by mohlo být velkým přínosem pro pacienty s uzly štítné žlázy díky rychlejšímu a méně invazivnímu diagnostickému procesu. Mezi výhody pro pacienty s benigním onemocněním štítné žlázy patří možnost rezignovat na zbytečnou invazivní léčbu, jako je (diagnostická) chirurgie.

Předpokládáme, že vysoká negativní prediktivní hodnota pilotní studie bude potvrzena ve validační studii a očekáváme, že implementace Aeonose™ v klinické praxi následně sníží počet zbytečných operací pod 10 % u pacientů s uzly Bethesda ≥ III. Pro pilotní studii o následném sledování předpokládáme, že Aeonose™ může hrát důležitou roli v neinvazivní detekci rekurentního onemocnění. Během několika let bude analýza vydechovaného dechu pomocí Aeonose™ hrát důležitou roli při detekci rakoviny štítné žlázy a/nebo její recidivy, a proto bude mít pozici v pravidelném klinickém rozhodování.