Validering av den elektroniska näsans diagnostiska noggrannhet vid upptäckt av sköldkörtelcancer

Sköldkörtelcancer är den vanligaste endokrina cancern i världen. I de flesta utvecklade länder har förekomsten av sköldkörtelcancer snabbt ökat under de senaste tre decennierna. I Nederländerna får 700 patienter diagnosen sköldkörtelcancer varje år. De vanligaste histologiska formerna är den väldifferentierade papillär- och follikelcancern, som utgör 80-85 % av alla sköldkörtelcancer.

Patienter presenterar sig ofta med en sköldkörtelknöl, som kan vara godartad eller maligna. Pågående diagnostisk upparbetning inkluderar ultraljud av halsen, vilket resulterar i TI-RADS (Tyroid Imaging Reporting And Data System). Detta riskskiktningssystem för sköldkörtelknölar är baserat på ultraljudsfunktioner. Vid indikation utförs finnålsaspirationscytologi (FNAC), vilket resulterar i Bethesda-klassificeringen för att rapportera risken för malignitet. FNAC har ansetts vara ett diagnostiskt förfarande i guldstandard vid misstänkta sköldkörtelknölar. Tyvärr är både negativt och positivt prediktivt värde av FNAC dåligt, vilket ofta resulterar i ett behov av en diagnostisk hemityreoidektomi för säker diagnos. 40-94 % av de misstänkta sköldkörtelknölarna verkar vara godartade efter resektion. Efter kirurgiskt avlägsnande får patienter med differentierad sköldkörtelcancer ibland adjuvansbehandling med radioaktivt jod. Därefter står patienterna inför en långtidsuppföljning eftersom sjukdomen kan återkomma år efter avlägsnande av den primära tumören. Baserat på riskstratifiering bestäms serumnivåer av tyroglobulin (Tg) en eller två gånger per år med eller utan ytterligare avbildning (t. sköldkörtelultraljud eller helkroppsscintigrafi). Så både diagnos och uppföljning av sköldkörtelcancer är förknippade med invasiva och obehagliga procedurer för patienten.

Efter kirurgiskt avlägsnande får patienter med differentierad sköldkörtelcancer ibland adjuvansbehandling med radioaktivt jod. Därefter kommer patienter att utsättas för en långtidsuppföljning eftersom återfall av sjukdomen kan inträffa flera år efter avlägsnande av primärtumören. Baserat på riskstratifiering bestäms serumnivåer av tyroglobulin (Tg) en eller två gånger per år med eller utan ytterligare avbildning (t. sköldkörtelultraljud eller helkroppsscintigrafi). Så både diagnos och uppföljning av sköldkörtelcancer är förknippade med invasiva och obehagliga procedurer för patienten.

En lovande utveckling inom cancerdetektering är baserad på flyktiga organiska föreningar (VOC), gasformiga nedbrytningsprodukter från biokemiska processer som kan detekteras i utandningsluften. Under patofysiologiska processer relaterade till tumörtillväxt leder förändringar i cellmetabolism till en förändring i produktionen av VOC. VOCs mönster kan detekteras av Aeonose™ genom deras reaktion på metalloxidsensorerna i denna enhet. En pilotstudie utförd vid Maastricht University Medical Center+ visade att genom att skapa ett artificiellt neuralt nätverk (ANN) från VOC-mönstren hos många patienter och deras specifika histopatologiska diagnos, har Aeonose™ en hög diagnostisk noggrannhet för att skilja godartade från maligna sköldkörtelknölar .

Syftet med denna studie är att validera Aeonose™s noggrannhet, att förhindra onödiga operationer och att undersöka användningen av Aeonose™ som ett övervakningsverktyg vid postoperativ uppföljning av differentierad sköldkörtelcancer.

Syfte

Denna studie består av tre syften:

1. Bekräfta resultaten av pilotstudien om användningen av Aeonose™ för att skilja benigna från maligna sköldkörtelknölar i en multicentervalideringsstudie.
2. Implementera användningen av Aeonose™ i klinisk praxis, i syfte att minska onödiga operationer till <10 %.
3. Undersök användningen av Aeonose™ för att upptäcka återkommande sköldkörtelcancer på ett patientvänligt, icke-invasivt sätt jämfört med vanlig uppföljning i en pilotstudie.

Vi planerar att genomföra en internationell prospektiv, observerande multicenterstudie på tolv sjukhus i Nederländerna, Belgien och Tyskland för att validera den diagnostiska prestandan för Aeonose™ och för att undersöka dess effektivitet vid uppföljning av differentierad sköldkörtelcancer. Först kommer en databas med andningsmönster att byggas för att utveckla en ANN. En extern valideringsstudie kommer att genomföras med hjälp av utandningsmönster av totalt 500 patienter för att ta itu med det första målet. Data från valideringsstudien tillsammans med kliniska parametrar kommer att användas för att fastställa nödvändigheten av en diagnostisk hemityreoidektomi. Antalet onödiga operationer kommer att utvärderas. För att möta det tredje målet kommer en pilotstudie att genomföras. Patienter med histologiskt bevisad differentierad sköldkörtelcancer uppmanas att andas in Aeonose™ parallellt med varje regelbunden uppföljning. Aeonose™ kommer att tränas genom inmatning av data från patienter som utvecklar ett återfall eller inte för att utveckla en ANN som kan användas som ett övervakningsverktyg för att upptäcka återfall på ett icke-invasivt sätt.

Innan man startar valideringsstudien kommer det artificiella neurala nätverket (ANN) som har byggts upp i pilotstudien att utökas i träningsstudien. Ju fler patienter som ingår med olika andningsmönster (som ett resultat av t.ex. kön, ålder, rökstatus, matintag, läkemedelsanvändning), desto stabilare och robustare blir modellen. För denna utbildningsstudie behövs totalt 200 patienter med histopatologiskt bevisad differentierad sköldkörtelcancer. Om man antar att förekomsten av sköldkörtelcancer bland misstänkta sköldkörtelknölar är 20 %, skulle totalt 1000 patienter behövas för träningsstudien. Data från patienter som deltog i pilotstudien kommer att användas i träningsstudien. Utbildningsstudien kommer att genomföras på samtliga 12 sjukhus.

Valideringsstudie Direkt efter avslutad träningsstudie kommer valideringsstudien att startas på ”nya” patienter som inte har deltagit i träningsstudien.

Varje patient med en misstänkt sköldkörtelknöl, indicerad för ytterligare diagnostiska procedurer inklusive ett ultraljud av sköldkörteln (som resulterar i TIRADS-klassificeringen) följt av en finnålsaspiration för cytologi (som resulterar i Bethesda-klassificeringen), kommer att uppmanas att delta. Vi kommer att ge information om studien och inhämta ett undertecknat informerat samtycke. Vi förväntar oss att FNAC särskilt kan påverka mönstren för VOC i utandningsandningen, mätt med Aeonose™. Av denna anledning kommer vi att inkludera patienter i denna studie innan FNAC kommer att äga rum.

Patienter i valideringsstudien kommer att uppmanas att delta endast en gång genom att andas in Aeonose™ i fem minuter, följt av att fylla i ett kort frågeformulär med kända faktorer som kan påverka andningsmönstren.

Minst 500 patienter kommer att behövas för att validera pilotstudiens känslighet.

Denna studie har inga specifika fördelar för de deltagande patienterna. Riskerna med att använda Aeonose är mycket små. Möjliga biverkningar vid mätningar är yrsel och illamående, oftast på grund av hyperventilering. Andra biverkningar är hypo- eller hypersalivutsöndring vid mätningar. Blod kommer att samlas in under regelbunden blodinsamling före operation, vilket resulterar i ingen extra hudpunktion. Dessutom kommer två snabbbesvarade frågeformulär samt ett kort fallrapportformulär (CRF) att fyllas i av de deltagande patienterna. Att använda Aeonose som ett icke-invasivt, snabbt och billigt diagnostiskt verktyg kan vara en stor fördel för patienter med sköldkörtelknölar på grund av den snabbare och mindre invasiva diagnostiska processen. Fördelarna för patienter med godartade sköldkörtelsjukdomar inkluderar möjligheten att avstå från onödiga invasiva behandlingar som (diagnostisk) kirurgi.

Vi antar att pilotstudiens höga negativa prediktiva värde kommer att bekräftas i valideringsstudien och förväntar oss att implementering av Aeonose™ i klinisk praxis därefter kommer att minska antalet onödiga operationer under 10 % för patienter med Bethesda ≥ III-knölar. För pilotstudien om uppföljningen antar vi att Aeonose™ kan spela en viktig roll vid icke-invasiv upptäckt av återkommande sjukdomar. Inom flera år kommer analys av utandningsandning med Aeonose™ att spela en viktig roll i upptäckten av sköldkörtelcancer och/eller dess återfall och kommer därför att ha en position i regelbundet kliniskt beslutsfattande