Validierung der diagnostischen Genauigkeit der elektronischen Nase bei der Erkennung von Schilddrüsenkrebs

Schilddrüsenkrebs ist weltweit der häufigste endokrine Krebs. In den meisten entwickelten Ländern hat die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs in den letzten drei Jahrzehnten rapide zugenommen. In den Niederlanden wird jedes Jahr bei 700 Patienten Schilddrüsenkrebs diagnostiziert. Die häufigsten histologischen Formen sind die gut differenzierten papillären und follikulären Karzinome, die 80–85 % aller Schilddrüsenkarzinome ausmachen

Patienten stellen sich häufig mit einem Schilddrüsenknoten vor, der gutartig oder bösartig sein kann. Die aktuelle diagnostische Aufarbeitung umfasst Ultraschall des Halses, was zum Thyroid Imaging Reporting And Data System (TI-RADS) führt. Dieses Risikostratifizierungssystem für Schilddrüsenknoten basiert auf Ultraschallmerkmalen. Wenn indiziert, wird eine Feinnadel-Aspirationszytologie (FNAC) durchgeführt, was zur Bethesda-Klassifikation führt, um das Malignitätsrisiko zu melden. Die FNAC gilt als diagnostischer Goldstandard bei Verdacht auf Schilddrüsenknoten. Leider ist sowohl der negative als auch der positive prädiktive Wert von FNAC gering, was häufig zur Notwendigkeit einer diagnostischen Hemithyreoidektomie für eine definitive Diagnose führt. 40–94 % der vermuteten Schilddrüsenknoten scheinen nach der Resektion gutartig zu sein. Nach der chirurgischen Entfernung erhalten Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs manchmal eine adjuvante Behandlung mit radioaktivem Jod. Danach müssen sich die Patienten einer langfristigen Nachsorge stellen, da ein Wiederauftreten der Krankheit Jahre nach der Entfernung des Primärtumors auftreten kann. Basierend auf der Risikostratifizierung werden die Serum-Thyreoglobulin (Tg)-Spiegel ein- oder zweimal pro Jahr mit oder ohne zusätzliche bildgebende Verfahren (z. B. Schilddrüsen-Ultraschall oder Ganzkörperszintigraphie). Sowohl die Diagnose als auch die Nachsorge von Schilddrüsenkrebs sind also mit invasiven und unangenehmen Eingriffen für den Patienten verbunden.

Nach der chirurgischen Entfernung erhalten Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs manchmal eine adjuvante Behandlung mit radioaktivem Jod. Danach werden die Patienten einer langfristigen Nachsorge unterzogen, da ein Wiederauftreten der Krankheit Jahre nach der Entfernung des Primärtumors auftreten kann. Basierend auf der Risikostratifizierung werden die Serum-Thyreoglobulin (Tg)-Spiegel ein- oder zweimal pro Jahr mit oder ohne zusätzliche bildgebende Verfahren (z. B. Schilddrüsen-Ultraschall oder Ganzkörperszintigraphie). Sowohl die Diagnose als auch die Nachsorge von Schilddrüsenkrebs sind also mit invasiven und unangenehmen Eingriffen für den Patienten verbunden.

Eine vielversprechende Entwicklung in der Krebserkennung basiert auf flüchtigen organischen Verbindungen (VOCs), gasförmigen Abbauprodukten biochemischer Prozesse, die in der ausgeatmeten Luft nachweisbar sind. Bei pathophysiologischen Prozessen im Zusammenhang mit Tumorwachstum führen Veränderungen im Zellstoffwechsel zu einer Verschiebung der VOC-Produktion. Die Muster der VOCs können vom Aeonose™ durch ihre Reaktion auf die Metalloxidsensoren in diesem Gerät erkannt werden. Eine am Maastricht University Medical Center+ durchgeführte Pilotstudie zeigte, dass die Aeonose™ durch die Erstellung eines künstlichen neuronalen Netzes (KNN) aus den VOC-Mustern zahlreicher Patienten und ihrer spezifischen histopathologischen Diagnose eine hohe diagnostische Genauigkeit aufweist, um gutartige von bösartigen Schilddrüsenknoten zu unterscheiden .

Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Genauigkeit des Aeonose™ zu validieren, unnötige Operationen zu vermeiden und die Verwendung des Aeonose™ als Überwachungsinstrument bei der postoperativen Nachsorge bei differenziertem Schilddrüsenkrebs zu untersuchen.

Ziel

Diese Studie besteht aus drei Zielen:

1. Bestätigen Sie die Ergebnisse der Pilotstudie zur Verwendung von Aeonose™ zur Unterscheidung von gutartigen und bösartigen Schilddrüsenknoten in einer multizentrischen Validierungsstudie.
2. Implementieren Sie die Verwendung von Aeonose™ in der klinischen Praxis mit dem Ziel, unnötige Operationen auf <10 % zu reduzieren.
3. Untersuchen Sie die Verwendung von Aeonose™ zur Erkennung von rezidivierendem Schilddrüsenkrebs auf patientenfreundliche, nicht-invasive Weise im Vergleich zur regelmäßigen Nachsorge in einer Pilotstudie.

Wir planen die Durchführung einer internationalen prospektiven multizentrischen Beobachtungsstudie in zwölf Krankenhäusern in den Niederlanden, Belgien und Deutschland, um die diagnostische Leistungsfähigkeit von Aeonose™ zu validieren und seine Wirksamkeit bei der Nachsorge von differenziertem Schilddrüsenkrebs zu untersuchen. Zunächst wird eine Datenbank mit Atemmustern erstellt, um ein KNN zu entwickeln. Eine externe Validierungsstudie wird mit ausgeatmeten Atemmustern von insgesamt 500 Patienten durchgeführt, um das erste Ziel zu erreichen. Daten aus der Validierungsstudie werden zusammen mit klinischen Parametern verwendet, um die Notwendigkeit einer diagnostischen Hemithyreoidektomie zu bestimmen. Die Anzahl unnötiger Operationen wird evaluiert. Um das dritte Ziel zu erreichen, wird eine Pilotstudie durchgeführt. Patienten mit histologisch nachgewiesenem differenziertem Schilddrüsenkrebs werden gebeten, die Aeonose™ parallel zu jedem regulären Nachsorgemoment einzuatmen. Der Aeonose™ wird durch die Eingabe von Daten von Patienten, die ein Rezidiv entwickeln oder nicht, trainiert, um ein KNN zu entwickeln, das als Überwachungsinstrument zur nicht-invasiven Erkennung eines Rezidivs verwendet werden kann.

Vor Beginn der Validierungsstudie wird das in der Pilotstudie aufgebaute künstliche neuronale Netz (KNN) in der Trainingsstudie erweitert. Je mehr Patienten mit unterschiedlichen Atemmustern (infolge von z. Geschlecht, Alter, Raucherstatus, Nahrungsaufnahme, Medikamenteneinnahme), desto stabiler und robuster wird das Modell. Für diese Trainingsstudie werden insgesamt 200 Patienten mit histopathologisch nachgewiesenem differenziertem Schilddrüsenkrebs benötigt. Unter der Annahme, dass die Prävalenz von Schilddrüsenkrebs bei Verdacht auf Schilddrüsenknoten 20 % beträgt, wären insgesamt 1000 Patienten für die Trainingsstudie erforderlich. Daten von Patienten, die an der Pilotstudie teilgenommen haben, werden in der Trainingsstudie verwendet. Die Ausbildungsstudie wird in allen 12 Krankenhäusern durchgeführt.

Validierungsstudie Unmittelbar nach Abschluss der Trainingsstudie wird die Validierungsstudie bei „neuen“ Patienten gestartet, die nicht an der Trainingsstudie teilgenommen haben.

Jeder Patient mit Verdacht auf einen Schilddrüsenknoten, der für zusätzliche diagnostische Verfahren indiziert ist, einschließlich eines Ultraschalls der Schilddrüse (der zur TIRADS-Klassifikation führt), gefolgt von einer Feinnadelaspiration für die Zytologie (der zur Bethesda-Klassifikation führt), wird zur Teilnahme aufgefordert. Wir werden Informationen über die Studie bereitstellen und eine unterschriebene Einverständniserklärung einholen. Wir gehen davon aus, dass insbesondere die FNAC die Muster der VOCs in der ausgeatmeten Luft, gemessen mit der Aeonose™, beeinflussen könnte. Aus diesem Grund werden wir Patienten in diese Studie einschließen, bevor FNAC stattfindet.

Patienten in der Validierungsstudie werden gebeten, nur einmal teilzunehmen, indem sie fünf Minuten lang in die Aeonose™ atmen, gefolgt vom Ausfüllen eines kurzen Fragebogens zu bekannten Faktoren, die das Atemmuster beeinflussen können.

Es sind mindestens 500 Patienten erforderlich, um die Sensitivität der Pilotstudie zu validieren.

Diese Studie hat keinen besonderen Nutzen für die teilnehmenden Patienten. Die Risiken der Verwendung von Aeonose sind sehr gering. Mögliche Nebenwirkungen während der Messung sind Schwindel und Übelkeit, meist durch Hyperventilation. Weitere Nebenwirkungen sind Hypo- oder Hypersalivation während der Messung. Blut wird während der regelmäßigen präoperativen Blutentnahme gesammelt, was zu keiner zusätzlichen Hautpunktion führt. Darüber hinaus werden zwei schnell zu beantwortende Fragebögen sowie ein kurzes Fallberichtsformular (CRF) von den teilnehmenden Patienten ausgefüllt. Die Verwendung von Aeonose als nicht-invasives, schnelles und kostengünstiges Diagnoseinstrument könnte aufgrund des schnelleren und weniger invasiven Diagnoseverfahrens ein großer Vorteil für Patienten mit Schilddrüsenknoten sein. Zu den Vorteilen für Patienten mit gutartigen Schilddrüsenerkrankungen gehört die Möglichkeit, auf unnötige invasive Behandlungen wie (diagnostische) Operationen zu verzichten.

Wir gehen davon aus, dass der hohe negative prädiktive Wert der Pilotstudie in der Validierungsstudie bestätigt wird, und erwarten, dass die Implementierung von Aeonose™ in der klinischen Praxis die Anzahl unnötiger Operationen bei Patienten mit Bethesda ≥ III-Knötchen anschließend auf unter 10 % reduzieren wird. Für die Pilotstudie zur Nachsorge stellen wir die Hypothese auf, dass Aeonose™ eine wichtige Rolle bei der nicht-invasiven Erkennung wiederkehrender Erkrankungen spielen kann. In einigen Jahren wird die Analyse der Ausatemluft mit dem Aeonose™ eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Schilddrüsenkrebs und/oder seinem Wiederauftreten spielen und daher einen Platz in der regelmäßigen klinischen Entscheidungsfindung einnehmen