Walidacja dokładności diagnostycznej elektronicznego nosa w wykrywaniu raka tarczycy

Rak tarczycy jest najczęstszym nowotworem endokrynologicznym na świecie. W większości krajów rozwiniętych częstość występowania raka tarczycy gwałtownie wzrosła w ciągu ostatnich trzech dekad. W Holandii każdego roku diagnozuje się raka tarczycy u 700 pacjentów. Najczęstszymi postaciami histologicznymi są wysokozróżnicowany rak brodawkowaty i pęcherzykowy, stanowiący 80-85% wszystkich raków tarczycy

Pacjenci często zgłaszają się z guzkiem tarczycy, który może być łagodny lub złośliwy. Obecna diagnostyka obejmuje ultrasonografię szyi, której wynikiem jest system raportowania i danych obrazowania tarczycy (TI-RADS). Ten system stratyfikacji ryzyka dla guzków tarczycy opiera się na cechach ultrasonograficznych. Gdy jest to wskazane, wykonuje się cytologię aspiracyjną cienkoigłową (FNAC), co skutkuje klasyfikacją Bethesda do zgłaszania ryzyka złośliwości. FNAC uznano za złoty standard diagnostyczny w przypadku podejrzenia guzków tarczycy. Niestety, zarówno ujemna, jak i dodatnia wartość predykcyjna FNAC jest słaba, co często skutkuje koniecznością diagnostycznej hemityroidektomii w celu ustalenia rozpoznania. 40-94% podejrzanych guzków tarczycy wydaje się być łagodnymi po resekcji. Po chirurgicznym usunięciu chorzy na zróżnicowanego raka tarczycy otrzymują czasami leczenie uzupełniające jodem radioaktywnym. Następnie pacjenci muszą być poddawani długoterminowej obserwacji, ponieważ nawrót choroby może wystąpić wiele lat po usunięciu guza pierwotnego. Na podstawie stratyfikacji ryzyka poziom tyreoglobuliny (Tg) w surowicy oznacza się raz lub dwa razy w roku z dodatkowymi badaniami obrazowymi lub bez nich (np. USG tarczycy lub scyntygrafia całego ciała). Tak więc zarówno diagnostyka, jak i obserwacja raka tarczycy wiążą się z inwazyjnymi i nieprzyjemnymi dla pacjenta zabiegami.

Po chirurgicznym usunięciu chorzy na zróżnicowanego raka tarczycy otrzymują czasami leczenie uzupełniające jodem radioaktywnym. Następnie pacjenci będą poddani długoterminowej obserwacji, ponieważ nawrót choroby może nastąpić po latach od usunięcia guza pierwotnego. Na podstawie stratyfikacji ryzyka poziom tyreoglobuliny (Tg) w surowicy oznacza się raz lub dwa razy w roku z dodatkowymi badaniami obrazowymi lub bez nich (np. USG tarczycy lub scyntygrafia całego ciała). Tak więc zarówno diagnostyka, jak i obserwacja raka tarczycy wiążą się z inwazyjnymi i nieprzyjemnymi dla pacjenta zabiegami.

Obiecujący postęp w wykrywaniu raka opiera się na lotnych związkach organicznych (LZO), gazowych produktach degradacji procesów biochemicznych wykrywalnych w wydychanym powietrzu. Podczas procesów patofizjologicznych związanych ze wzrostem guza zmiany w metabolizmie komórkowym prowadzą do przesunięcia w produkcji LZO. Wzorce LZO mogą być wykrywane przez Aeonose™ poprzez ich reakcję na czujniki tlenku metalu w tym urządzeniu. Badanie pilotażowe przeprowadzone w Maastricht University Medical Center+ wykazało, że dzięki stworzeniu sztucznej sieci neuronowej (SSN) z wzorców LZO wielu pacjentów i ich specyficznej diagnozy histopatologicznej, Aeonose™ ma wysoką dokładność diagnostyczną, pozwalającą odróżnić łagodne od złośliwych guzków tarczycy .

Celem tego badania jest potwierdzenie dokładności Aeonose™, zapobieganie niepotrzebnym operacjom oraz zbadanie zastosowania Aeonose™ jako narzędzia nadzoru w pooperacyjnej obserwacji zróżnicowanego raka tarczycy.

Cel

Badanie to składa się z trzech celów:

1. Potwierdź wyniki badania pilotażowego dotyczącego stosowania Aeonose™ w celu odróżnienia łagodnych od złośliwych guzków tarczycy w wieloośrodkowym badaniu walidacyjnym.
2. Wdrażanie zastosowania Aeonose™ w praktyce klinicznej, dążąc do ograniczenia niepotrzebnych operacji do <10%.
3. Zbadaj zastosowanie Aeonose™ do wykrywania nawrotów raka tarczycy w przyjazny dla pacjenta, nieinwazyjny sposób w porównaniu z regularną obserwacją w badaniu pilotażowym.

Planujemy przeprowadzić międzynarodowe, prospektywne, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne w dwunastu szpitalach w Holandii, Belgii i Niemczech, aby potwierdzić skuteczność diagnostyczną Aeonose™ i zbadać jego skuteczność w obserwacji zróżnicowanego raka tarczycy. Najpierw zostanie zbudowana baza danych wzorców oddychania w celu opracowania SSN. Aby osiągnąć pierwszy cel, zostanie przeprowadzone zewnętrzne badanie walidacyjne z wykorzystaniem wzorców oddechu wydychanego łącznie 500 pacjentów. Dane z badania walidacyjnego wraz z parametrami klinicznymi zostaną wykorzystane do określenia konieczności diagnostycznej hemityroidektomii. Liczba niepotrzebnych operacji zostanie oceniona. Aby zrealizować trzeci cel, przeprowadzone zostanie badanie pilotażowe. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie zróżnicowanym rakiem tarczycy są proszeni o wdychanie Aeonose™ równolegle do każdej regularnej wizyty kontrolnej. Aeonose™ zostanie przeszkolony na podstawie danych wejściowych pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby lub nie, w celu opracowania SSN, które można wykorzystać jako narzędzie nadzoru do nieinwazyjnego wykrywania nawrotów.

Przed rozpoczęciem badania walidacyjnego sztuczna sieć neuronowa (SSN) zbudowana w badaniu pilotażowym zostanie rozszerzona w badaniu szkoleniowym. Im więcej pacjentów włączano z różnymi wzorami oddychania (w wyniku m.in. płeć, wiek, palenie, przyjmowanie pokarmu, przyjmowanie leków), tym bardziej stabilny i solidny staje się model. Do tego badania szkoleniowego potrzebnych jest łącznie 200 pacjentów z potwierdzonym histopatologicznie zróżnicowanym rakiem tarczycy. Zakładając, że częstość występowania raka tarczycy wśród podejrzanych guzków tarczycy wynosi 20%, do badania szkoleniowego potrzeba łącznie 1000 pacjentów. Dane pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu pilotażowym, zostaną wykorzystane w badaniu szkoleniowym. Badanie szkoleniowe zostanie przeprowadzone we wszystkich 12 szpitalach.

Badanie walidacyjne Bezpośrednio po zakończeniu badania szkoleniowego zostanie rozpoczęte badanie walidacyjne u „nowych” pacjentów, którzy nie uczestniczyli w badaniu szkoleniowym.

Do udziału zaproszona zostanie każda pacjentka z podejrzeniem guzka tarczycy, wskazana do dodatkowych badań diagnostycznych obejmujących badanie USG tarczycy (które daje klasyfikację TIRADS) oraz aspirację cienkoigłową do cytologii (które daje klasyfikację Bethesda). Przekażemy informacje o badaniu i uzyskamy podpisaną świadomą zgodę. Oczekujemy, że w szczególności FNAC może wpływać na wzorce LZO w wydychanym powietrzu, mierzone za pomocą Aeonose™. Z tego powodu włączymy pacjentów do tego badania przed FNAC.

Pacjenci biorący udział w badaniu walidacyjnym zostaną poproszeni o wzięcie udziału tylko raz, oddychając Aeonose™ przez pięć minut, a następnie wypełnią krótki kwestionariusz dotyczący znanych czynników, które mogą wpływać na wzorce oddychania.

Aby zweryfikować czułość badania pilotażowego, potrzebnych będzie co najmniej 500 pacjentów.

To badanie nie przynosi konkretnych korzyści uczestniczącym w nim pacjentom. Ryzyko związane z używaniem Aeonose jest bardzo małe. Możliwe skutki uboczne podczas pomiarów to zawroty głowy i nudności, zwykle spowodowane hiperwentylacją. Inne działania niepożądane to hipo- lub nadmierne wydzielanie śliny podczas pomiarów. Krew będzie pobierana podczas regularnego przedoperacyjnego pobierania krwi, co nie spowoduje dodatkowego nakłucia skóry. Ponadto uczestniczący pacjenci wypełnią dwa krótkie kwestionariusze oraz formularz krótkiego opisu przypadku (CRF). Wykorzystanie Aeonose jako nieinwazyjnego, szybkiego i niedrogiego narzędzia diagnostycznego może przynieść znaczną korzyść pacjentom z guzkami tarczycy ze względu na szybszy i mniej inwazyjny proces diagnostyczny. Korzyści dla pacjentów z łagodnymi chorobami tarczycy to możliwość rezygnacji ze zbędnych zabiegów inwazyjnych, takich jak chirurgia (diagnostyczna).

Stawiamy hipotezę, że wysoka ujemna wartość predykcyjna badania pilotażowego zostanie potwierdzona w badaniu walidacyjnym i spodziewamy się, że wdrożenie Aeonose™ w praktyce klinicznej zmniejszy następnie liczbę niepotrzebnych operacji poniżej 10% u pacjentów z guzkami Bethesda ≥ III. W badaniu pilotażowym dotyczącym obserwacji stawiamy hipotezę, że Aeonose™ może odgrywać ważną rolę w nieinwazyjnym wykrywaniu nawrotów choroby. W ciągu kilku lat analiza wydychanego powietrza za pomocą Aeonose™ będzie odgrywać ważną rolę w wykrywaniu raka tarczycy i/lub jego nawrotu, a tym samym będzie miała miejsce w regularnym podejmowaniu decyzji klinicznych