Validering av den diagnostiske nøyaktigheten til den elektroniske nesen ved påvisning av kreft i skjoldbruskkjertelen

Skjoldbruskkjertelkreft er den vanligste endokrine kreften på verdensbasis. I de fleste utviklede land har forekomsten av kreft i skjoldbruskkjertelen økt raskt de siste tre tiårene. I Nederland blir 700 pasienter diagnostisert med kreft i skjoldbruskkjertelen hvert år. De vanligste histologiske formene er veldifferensiert papillær- og follikkelkreft, som omfatter 80-85 % av alle kreft i skjoldbruskkjertelen

Pasienter presenterer seg ofte med en skjoldbruskknute, som kan være godartet eller ondartet. Nåværende diagnostisk opparbeidelse inkluderer ultralyd av nakken, noe som resulterer i skjoldbruskbilderapporterings- og datasystemet (TI-RADS). Dette risiko-stratifiseringssystemet for skjoldbruskknuter er basert på ultralydfunksjoner. Når det er indikert, utføres finnålsaspirasjonscytologi (FNAC), noe som resulterer i Bethesda-klassifiseringen for å rapportere risikoen for malignitet. FNAC har blitt betraktet som en gullstandard diagnostisk prosedyre i mistenkte skjoldbruskknuter. Dessverre er både negativ og positiv prediktiv verdi av FNAC dårlig, noe som ofte resulterer i behov for en diagnostisk hemityreoidektomi for sikker diagnose. 40-94 % av de mistenkte skjoldbruskknutene ser ut til å være godartede etter reseksjon. Etter kirurgisk fjerning får pasienter med differensiert skjoldbruskkjertelkreft noen ganger adjuvant behandling med radioaktivt jod. Deretter står pasientene overfor en langsiktig oppfølging siden tilbakefall av sykdommen kan forekomme år etter fjerning av primærsvulsten. Basert på risikostratifisering bestemmes serumtyroglobulin (Tg)-nivåer en eller to ganger per år med eller uten ytterligere bildediagnostikk (f.eks. skjoldbrusk ultralyd eller scintigrafi i hele kroppen). Så både diagnose og oppfølging av skjoldbruskkjertelkreft er assosiert med invasive og ubehagelige prosedyrer for pasienten.

Etter kirurgisk fjerning får pasienter med differensiert skjoldbruskkjertelkreft noen ganger adjuvant behandling med radioaktivt jod. Deretter vil pasientene bli utsatt for en langtidsoppfølging siden tilbakefall av sykdommen kan forekomme år etter fjerning av primærtumoren. Basert på risikostratifisering bestemmes serumtyroglobulin (Tg)-nivåer en eller to ganger per år med eller uten ytterligere bildediagnostikk (f.eks. skjoldbrusk ultralyd eller scintigrafi i hele kroppen). Så både diagnose og oppfølging av skjoldbruskkjertelkreft er assosiert med invasive og ubehagelige prosedyrer for pasienten.

En lovende utvikling innen kreftdeteksjon er basert på flyktige organiske forbindelser (VOC), gassformige nedbrytningsprodukter fra biokjemiske prosesser som kan påvises i utånding. Under patofysiologiske prosesser relatert til tumorvekst, fører endringer i cellemetabolismen til et skifte i produksjonen av VOC. VOC-mønstrene kan oppdages av Aeonose™ gjennom deres reaksjon på metalloksidsensorene i denne enheten. En pilotstudie utført ved Maastricht University Medical Center+ viste at ved å skape et kunstig nevralt nettverk (ANN) fra VOC-mønstrene til mange pasienter og deres spesifikke histopatologiske diagnose, har Aeonose™ en høy diagnostisk nøyaktighet for å skille godartede fra ondartede skjoldbruskknuter .

Hensikten med denne studien er å validere nøyaktigheten til Aeonose™, forhindre unødvendig kirurgi og å undersøke bruken av Aeonose™ som et overvåkingsverktøy i postoperativ oppfølging av differensiert skjoldbruskkreft.

Mål

Denne studien består av tre mål:

1. Bekreft resultatene av pilotstudien om bruken av Aeonose™ for å skille godartede fra ondartede skjoldbruskknuter i en multisenter valideringsstudie.
2. Implementer bruken av Aeonose™ i klinisk praksis, med sikte på å redusere unødvendige operasjoner til <10 %.
3. Undersøk bruken av Aeonose™ for å oppdage tilbakevendende kreft i skjoldbruskkjertelen på en pasientvennlig, ikke-invasiv måte sammenlignet med vanlig oppfølging i en pilotstudie.

Vi planlegger å gjennomføre en internasjonal prospektiv, observasjons multisenterstudie ved tolv sykehus i Nederland, Belgia og Tyskland for å validere den diagnostiske ytelsen til Aeonose™ og for å undersøke dens effektivitet i oppfølgingen av differensiert skjoldbruskkjertelkreft. Først skal det bygges en database med pustemønstre for å utvikle en ANN. En ekstern valideringsstudie vil bli utført ved å bruke utåndingsmønstre for totalt 500 pasienter for å møte det første målet. Data fra valideringsstudien sammen med kliniske parametere vil bli brukt for å bestemme nødvendigheten av en diagnostisk hemityreoidektomi. Antall unødvendige operasjoner vil bli evaluert. For å møte det tredje målet, vil det bli gjennomført en pilotstudie. Pasienter med histologisk påvist differensiert skjoldbruskkjertelkreft blir bedt om å puste inn Aeonose™ parallelt med hvert vanlig oppfølgingsmoment. Aeonose™ vil bli trent ved å legge inn data fra pasienter som utvikler et residiv eller ikke for å utvikle en ANN som kan brukes som et overvåkingsverktøy for å oppdage residiv ikke-invasivt.

Før oppstart av valideringsstudien vil det kunstige nevrale nettverket (ANN) som er bygget i pilotstudien bli utvidet i treningsstudiet. Jo flere pasienter inkludert med variasjon i pustemønster (som følge av f.eks. kjønn, alder, røykestatus, matinntak, medisinbruk), jo mer stabil og robust blir modellen. Til denne treningsstudien trengs totalt 200 pasienter med histopatologisk påvist differensiert skjoldbruskkreft. Forutsatt at prevalensen av skjoldbruskkjertelkreft blant mistenkte skjoldbruskknuter er 20 %, vil totalt 1000 pasienter være nødvendige for treningsstudien. Data fra pasienter som deltok i pilotstudien vil bli brukt i treningsstudien. Opplæringsstudiet skal gjennomføres ved alle 12 sykehus.

Valideringsstudie Rett etter endt treningsstudie vil valideringsstudien startes på "nye" pasienter som ikke har deltatt i treningsstudien.

Hver pasient med en mistenkt skjoldbruskknute, indisert for ytterligere diagnostiske prosedyrer, inkludert en ultralyd av skjoldbruskkjertelen (som resulterer i TIRADS-klassifiseringen) etterfulgt av en finnålsaspirasjon for cytologi (som resulterer i Bethesda-klassifiseringen), vil bli bedt om å delta. Vi vil gi informasjon om studien og innhente et signert informert samtykke. Vi forventer at FNAC spesielt kan påvirke mønstrene til VOC i utåndingspusten, målt med Aeonose™. Av denne grunn vil vi inkludere pasienter i denne studien før FNAC vil finne sted.

Pasienter i valideringsstudien vil bli bedt om å delta kun én gang ved å puste inn Aeonose™ i fem minutter, etterfulgt av å fylle ut et kort spørreskjema med kjente faktorer som kan påvirke pustemønsteret.

Minimum 500 pasienter vil være nødvendig for å validere pilotstudiens sensitivitet.

Denne studien har ingen spesifikke fordeler for de deltakende pasientene. Risikoen ved å bruke Aeonose er svært liten. Mulige bivirkninger under målinger er svimmelhet og kvalme, vanligvis på grunn av hyperventilering. Andre bivirkninger er hypo- eller hyper salivasjon under målinger. Blod vil bli samlet under vanlig preoperativ blodprøvetaking, noe som resulterer i ingen ekstra hudpunktering. I tillegg vil to hurtigsvarbare spørreskjemaer samt et kort saksrapportskjema (CRF) fylles ut av de deltakende pasientene. Å bruke Aeonose som et ikke-invasivt, raskt og billig diagnostisk verktøy kan være en stor fordel for pasienter med skjoldbruskknuter på grunn av den raskere og mindre invasive diagnostiske prosessen. Fordeler for pasienter med godartede skjoldbruskkjertelsykdommer inkluderer muligheten til å trekke seg fra unødvendige invasive behandlinger som (diagnostisk) kirurgi.

Vi antar at den høye negative prediktive verdien av pilotstudien vil bli bekreftet i valideringsstudien og forventer at implementering av Aeonose™ i klinisk praksis senere vil redusere antall unødvendige operasjoner under 10 % for pasienter med Bethesda ≥ III knuter. For pilotstudien om oppfølgingen antar vi at Aeonose™ kan spille en viktig rolle i ikke-invasiv påvisning av tilbakevendende sykdom. I løpet av flere år vil analyse av utåndet pust ved hjelp av Aeonose™ spille en viktig rolle i påvisningen av kreft i skjoldbruskkjertelen og/eller dens tilbakefall, og vil derfor ha en posisjon i regelmessig klinisk beslutningstaking