Validatie van de diagnostische nauwkeurigheid van de elektronische neus bij de detectie van schildklierkanker

Schildklierkanker is wereldwijd de meest voorkomende endocriene kanker. In de meeste ontwikkelde landen is de incidentie van schildklierkanker de afgelopen drie decennia snel toegenomen. In Nederland wordt jaarlijks bij 700 patiënten de diagnose schildklierkanker gesteld. De meest voorkomende histologische vormen zijn de goed gedifferentieerde papillaire en folliculaire kanker, bestaande uit 80-85% van alle schildklierkankers

Patiënten presenteren zich vaak met een schildkliernodus, die goedaardig of kwaadaardig kan zijn. Het huidige diagnostische onderzoek omvat echografie van de nek, resulterend in het Thyroid Imaging Reporting And Data System (TI-RADS). Dit risicostratificatiesysteem voor schildklierknobbeltjes is gebaseerd op ultrasone kenmerken. Indien geïndiceerd, wordt aspiratiecytologie met fijne naald (FNAC) uitgevoerd, wat resulteert in de Bethesda-classificatie om het risico op maligniteit te rapporteren. De FNAC wordt beschouwd als de gouden standaard diagnostische procedure bij verdenking op schildklierknobbeltjes. Helaas is zowel de negatieve als de positieve voorspellende waarde van FNAC slecht, wat vaak resulteert in de noodzaak van een diagnostische hemithyreoïdectomie voor een definitieve diagnose. 40-94% van de vermoedelijke schildklierknobbeltjes blijkt na resectie goedaardig te zijn. Na chirurgische verwijdering krijgen patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker soms een adjuvante behandeling met radioactief jodium. Daarna krijgen patiënten te maken met een langdurige follow-up, aangezien de ziekte jaren na verwijdering van de primaire tumor opnieuw kan optreden. Op basis van risicostratificatie worden de serumspiegels van thyroglobuline (Tg) één of twee keer per jaar bepaald met of zonder aanvullende beeldvorming (bijv. echografie van de schildklier of scintigrafie van het hele lichaam). Dus zowel de diagnose als de follow-up van schildklierkanker gaan gepaard met invasieve en onaangename procedures voor de patiënt.

Na chirurgische verwijdering krijgen patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker soms een adjuvante behandeling met radioactief jodium. Daarna zullen patiënten worden onderworpen aan een langdurige follow-up, aangezien terugkeer van de ziekte jaren na verwijdering van de primaire tumor kan optreden. Op basis van risicostratificatie worden de serumspiegels van thyroglobuline (Tg) één of twee keer per jaar bepaald met of zonder aanvullende beeldvorming (bijv. echografie van de schildklier of scintigrafie van het hele lichaam). Dus zowel de diagnose als de follow-up van schildklierkanker gaan gepaard met invasieve en onaangename procedures voor de patiënt.

Een veelbelovende ontwikkeling in de detectie van kanker is gebaseerd op vluchtige organische stoffen (VOC's), gasvormige afbraakproducten van biochemische processen die kunnen worden gedetecteerd in uitgeademde lucht. Tijdens pathofysiologische processen die verband houden met tumorgroei, leiden veranderingen in het celmetabolisme tot een verschuiving in de productie van VOS. De patronen van de VOC's kunnen door de Aeonose™ worden gedetecteerd door hun reactie op de metaaloxidesensoren in dit apparaat. Een pilootstudie uitgevoerd in het Maastricht Universitair Medisch Centrum+ heeft aangetoond dat de Aeonose™, door een kunstmatig neuraal netwerk (ANN) te creëren op basis van de VOS-patronen van talloze patiënten en hun specifieke histopathologische diagnose, een hoge diagnostische nauwkeurigheid heeft om goedaardige van kwaadaardige schildklierknobbeltjes te onderscheiden .

Het doel van deze studie is om de nauwkeurigheid van de Aeonose™ te valideren, om onnodige operaties te voorkomen en om het gebruik van de Aeonose™ als surveillancetool bij de postoperatieve follow-up van gedifferentieerde schildklierkanker te onderzoeken.

Doel

Dit onderzoek bestaat uit drie doelen:

1. Bevestig de resultaten van de pilotstudie over het gebruik van de Aeonose™ om goedaardige van kwaadaardige schildklierknobbeltjes te onderscheiden in een multicenter validatieonderzoek.
2. Implementeer het gebruik van de Aeonose™ in de klinische praktijk, met als doel onnodige operaties terug te dringen tot <10%.
3. Onderzoek het gebruik van de Aeonose™ om recidiverende schildklierkanker op een patiëntvriendelijke, niet-invasieve manier op te sporen in vergelijking met reguliere follow-up in een pilootstudie.

We zijn van plan een internationale prospectieve, observationele multicenter studie uit te voeren in twaalf ziekenhuizen in Nederland, België en Duitsland om de diagnostische prestaties van de Aeonose™ te valideren en de werkzaamheid ervan bij de follow-up van gedifferentieerde schildklierkanker te onderzoeken. Eerst wordt een database met ademhalingspatronen gebouwd om een ​​ANN te ontwikkelen. Er zal een externe validatiestudie worden uitgevoerd met behulp van uitgeademde adempatronen van in totaal 500 patiënten om het eerste doel aan te pakken. Gegevens uit de validatiestudie zullen samen met klinische parameters worden gebruikt om de noodzaak van een diagnostische hemithyreoïdectomie te bepalen. Het aantal onnodige operaties zal worden geëvalueerd. Om aan de derde doelstelling tegemoet te komen, zal een pilootstudie worden uitgevoerd. Patiënten met histologisch bewezen gedifferentieerde schildklierkanker wordt gevraagd de Aeonose™ parallel aan elk regulier controlemoment in te ademen. De Aeonose™ zal worden getraind door de invoer van gegevens van patiënten die al dan niet een recidief ontwikkelen om een ​​ANN te ontwikkelen dat kan worden gebruikt als een bewakingsinstrument om recidief niet-invasief te detecteren.

Voordat met de validatiestudie wordt begonnen, wordt het kunstmatige neurale netwerk (ANN) dat in de pilotstudie is gebouwd, uitgebreid in de trainingsstudie. Hoe meer geïncludeerde patiënten met een variatie in ademhalingspatronen (als gevolg van b.v. geslacht, leeftijd, rookstatus, voedselinname, medicijngebruik), hoe stabieler en robuuster het model wordt. Voor deze trainingsstudie zijn in totaal 200 patiënten met histopathologisch bewezen gedifferentieerde schildklierkanker nodig. Ervan uitgaande dat de prevalentie van schildklierkanker bij vermoedelijke schildklierknobbels 20% is, zouden in totaal 1000 patiënten nodig zijn voor de trainingsstudie. Gegevens van patiënten die hebben deelgenomen aan de pilotstudie zullen worden gebruikt in de trainingsstudie. De opleidingsstudie zal worden uitgevoerd in alle 12 ziekenhuizen.

Validatiestudie Direct na het afronden van de trainingsstudie wordt de validatiestudie gestart bij 'nieuwe' patiënten die niet hebben deelgenomen aan de trainingsstudie.

Elke patiënt met een verdenking op een schildklierknobbel, geïndiceerd voor aanvullende diagnostische procedures, waaronder een echografie van de schildklier (resulterend in de TIRADS-classificatie) gevolgd door een fijnenaaldaspiratie voor cytologie (resulterend in de Bethesda-classificatie), zal worden gevraagd om deel te nemen. We zullen informatie over het onderzoek verstrekken en een ondertekende geïnformeerde toestemming verkrijgen. We verwachten dat met name de FNAC de patronen van de VOC's in de uitgeademde lucht, gemeten door de Aeonose™, zou kunnen beïnvloeden. Om deze reden zullen we patiënten in deze studie opnemen voordat FNAC zal plaatsvinden.

Patiënten in het validatieonderzoek wordt gevraagd om slechts één keer deel te nemen door de Aeonose™ gedurende vijf minuten in te ademen, gevolgd door het invullen van een korte vragenlijst met bekende factoren die de ademhalingspatronen kunnen beïnvloeden.

Er zijn minimaal 500 patiënten nodig om de gevoeligheid van de pilotstudie te valideren.

Deze studie heeft geen specifieke voordelen voor de deelnemende patiënten. De risico's van het gebruik van de Aeonose zijn erg klein. Mogelijke bijwerkingen tijdens metingen zijn duizeligheid en misselijkheid, meestal door hyperventilatie. Andere bijwerkingen zijn hypo- of hyperspeekselafscheiding tijdens metingen. Bloed wordt verzameld tijdens de reguliere preoperatieve bloedafname, waardoor er geen extra huidpunctie nodig is. Verder zullen twee snel te beantwoorden vragenlijsten en een kort casusrapportformulier (CRF) worden ingevuld door de deelnemende patiënten. Het gebruik van de Aeonose als een niet-invasief, snel en goedkoop diagnostisch hulpmiddel kan een groot voordeel zijn voor patiënten met schildklierknobbeltjes vanwege het snellere en minder invasieve diagnostische proces. Voordelen voor patiënten met goedaardige schildklieraandoeningen zijn onder meer de mogelijkheid om af te zien van onnodige invasieve behandelingen zoals (diagnostische) chirurgie.

We veronderstellen dat de hoge negatief voorspellende waarde van de pilotstudie zal worden bevestigd in de validatiestudie en verwachten dat de implementatie van de Aeonose™ in de klinische praktijk vervolgens het aantal onnodige operaties zal verminderen tot minder dan 10% voor patiënten met Bethesda ≥ III knobbeltjes. Voor de pilotstudie over de follow-up veronderstellen we dat de Aeonose™ een belangrijke rol kan spelen bij het niet-invasief opsporen van recidiverende ziekte. Binnen enkele jaren zal de analyse van uitgeademde lucht met behulp van de Aeonose™ een belangrijke rol spelen bij de detectie van schildklierkanker en/of het opnieuw optreden ervan, en zal daarom een ​​plaats krijgen in de reguliere klinische besluitvorming