VCI早期脑损伤机制及综合干预研究

本项目的主要研究内容围绕以上三个关键问题：研究脑低灌注在VCI早期发病机制中的作用及机制；建立MRI血管性脑损伤及PET-Aβ病理早期诊断的预测模型；探讨VRF早期综合强化干预防治VCI的临床效果。

1. 探讨脑低灌注在VCI早期脑损伤中的作用及机制。

1. 血管危险因素负荷与VCI的关系血管危险因素(Vascular risk factor，VRF)不仅是VCI发生、发展的重要因素，也是主要的干预目标。 阐明VRF与VCI的关系可以为其早期预防和治疗提供重要的理论依据。 一些临床研究表明，长期VRF负荷与未发生脑卒中的中青年全脑血流量下降密切相关，提示VRF与脑低灌注和认知障碍之间存在密切关系，但它需要在临床队列研究中进一步阐明。 本项目建立了VCIND临床队列，包括500名有VRF负担的中老年人，并收集了他们完整的人口学资料。 总体VRF负荷采用弗雷明汉卒中风险评估量表进行评估，受试者分为低危组（10年卒中风险<10%）、中危组（10年卒中风险<10%）和高危组组（10 年卒中风险 > 20%）进行随访。 测量了基线和 3 年随访期间认知功能的变化。 采用混合效应模型分析VRF负荷与VCI认知功能下降的关系，并采用中介效应模型分析脑灌注减少是否介导了这种相关性。
2. 脑低灌注在VCI早期脑损伤中的作用。 许多实验研究表明，慢性脑灌注不足可能在VaD和AD的发生、发展中起重要作用。 上一项研究1171例迟发性AD患者的大数据表明，AD早期的病理变化可能不是Aβ级联反应，而是脑血流减少，提示脑灌注不足可能在认知能力下降中起重要作用. 然而，脑低灌注在VCI早期发病机制中的作用尚缺乏系统的前瞻性研究。 在建立早期VCI人群队列的基础上，采用动脉自旋标记磁共振成像（ASL-MRI）观察300名VCIND受试者3年随访期间的全脑和局部脑血流变化. 根据基线时相对脑总血流量（rCBF）的三分位值将受试者分为3组进行随访。 同时纳入100例认知功能正常且性别、年龄、文化程度相匹配的患者作为对照组。 用完整的神经心理学量表评估受试者认知功能的变化。 随访结局指标如下：VCIND进展为VaD，VCIND进展为AD或其他类型痴呆，VCIND下降，VCIND稳定，认知保持正常。 采用混合效应模型分析脑低灌注在VCI早期脑损伤中的作用。
3. VCI 早期血脑屏障及神经网络的损伤. 神经网络的完整性是认知功能的神经基础，血脑屏障是神经血管单元的重要组成部分。 研究人员团队此前的实验研究表明，慢性脑灌注不足会导致包括海马体在内的多个脑区神经网络和血脑屏障受损。 对受试者进行纵向随访，观察血脑屏障和神经网络的变化。 3年随访结果指标如下：VCIND由VaD进展为AD及其他类型痴呆，VCIND稳定，VCIND稳定，认知保持正常。 通过比较血脑屏障、神经网络与认知结局在时间和空间上的多维关系，进一步揭示早期VCI患者脑功能和结构损伤的机制。

2. 基于影像技术的VCI早期诊断预测模型及其关键技术。

已有研究表明，VCI的发生发展不仅与脑梗死、脑萎缩、脑微血管病变等结构性MRI指标密切相关，还与脑灌注不足、脑超微结构损伤等功能性MRI指标密切相关。 但目前尚未建立基于上述影像学指标融合的VCI量化评价体系。 另一方面，高达 40-80% 的 VCI 患者具有以 Aβ 为特征的 AD 样病理变化。 Aβ病理学对VCI患者认知功能下降的影响以及Aβ病理学指标是否需要纳入VCI的诊断尚需队列研究明确。 本项目拟采用人工智能（AI）算法，结合MRI血管脑病理损伤及影响认知功能的相关因素，构建适合临床应用的VCI诊断预测模型，并在队列研究中进行验证。 同时，整合基于PET的Aβ分子病理图像，建立适合临床科学研究的VCI诊断预测模型，进一步阐明Aβ病理在VCI发生发展中的可能作用。

1. VCI诊断与预测模型的建立。 三百名非痴呆受试者（包括 VRF 病理学和/或血管性脑损伤）被纳入。 根据临床资料、影像学资料和系统的神经心理学评价结果，将所有受试者分为VCIND和非VCIND（包括认知正常或其他类型的认知障碍）。 在 3 年的随访期间系统地评估认知功能的变化。 两种类型的结果指标被定义为认知下降和认知保留。 记录基线时不同程度和形式脑损伤的指标（包括血管危险因素、结构性MRI、ASL-MRI和DTI），并与结局指标进行相应的定量分析。 利用AI算法建立适合临床应用的VCI早期诊断模型。 根据3年随访期的认知结果，建立了一个模型，通过基线影像学指标预测VCIND的认知结果。 此外，VCIND组50名受试者和非VCIND组50名受试者在基线时进行11C-PiB PET检测，将Aβ病理图像与上述MRI图像融合，建立VCI诊断和评估适用于临床科学研究的系统。
2. VCI 诊断和预测模型的验证。 在 3 年随访结束时，重新评估受试者的脑损伤和认知功能。 根据新确诊的VCIND，验证了诊断预测模型的信度和效度，验证了临床应用模型和科研模型，对A型的敏感性和特异性进行了比较分析。

3.血管性危险因素综合干预对血管性认知障碍影响的队列研究。

1. 早期综合强化干预对血管性认知障碍的影响研究

   本研究的目的是建立一个 VCIND 队列 (n = 250) 和一个认知正常的 VRF 队列 (n = 250)。 每个队列分为两组：综合强化干预组和一般干预组。 综合强化干预根据相应的VRF对血压、血糖、调脂、运动等方面进行指导，制定具体的干预方案和质量控制标准。 医务人员通过智能穿戴设备和云平台数据进行跟踪管理和定时提醒，达到逐步干预的目的。 在基线和 1 年、2 年、3 年随访时完成一般数据、血管危险因素和神经心理学评估。 采用混合随机效应回归模型和Cox比例风险模型分析VRF和综合干预对终末事件结局（主要结局：痴呆，次要结局：卒中、心肌梗死、认知障碍、痴呆亚型和死亡率）的影响。 根据复明汉卒中危险亚组，统计分析不同亚组综合干预临床效果的差异。

2. 综合强化干预对血管性认知障碍患者早期脑灌注及Aβ的影响

基线末和3年随访时，VCIND综合强化干预组50例患者和普通治疗组50例患者完成了ASL脑血流量和11C-PiB PET脑Aβ检测。 分析综合强化干预对脑血流量、Aβ和认知功能的影响。 进一步分析脑血流变化与Aβ病理的关系及其对认知功能的影响，明确早期综合强化干预的目标和机制，建立完善的影像学效果评价标准。