包括抗 PD-1 免疫疗法在内的 MSS 直肠癌可切除远端转移联合疗法 (Miracle-1)

纳入标准：

• 18~75岁；
• 患者签署知情同意书；
• ECOG评分0~1；
• 初步结肠镜检查和病理：腺癌；
• MRI：距肛门不到10cm的直肠癌；
• 影像学证实肝脏或肺部有可测量的转移灶，经 MDT 讨论评估为 NED 可接受；
• 没有以前的治疗;
• 患者有足够的器官功能；
• 没有手术或放化疗的禁忌症；

• 首次给药前7天内的相关检测结果必须符合以下要求：

  1. 血常规检查（筛选前7天内未输血，未用造血刺激因子药物校正）：

     • Hb≥90g/L
     • ANC≥1.5×10^9/L； LC≥0.5×10^9/L；
     • PLT≥100×10^9/L；
     • 白细胞≥3.0×10^9/L，≤15×10^9/L；

  2. 血液化学（筛选前 7 天内未输血或白蛋白）：

     • ALT、AST≤1.5 正常值上限；
     • ALP≤2.5 正常值上限；
     • TBIL≤1.5 ULN；
     • Cr≤1.5 ULN，CrCL≥50 mL/min；
     • PT、APTT≤1.5 ULN，INR≤1.5 ULN（未接受抗凝）；
  3. TSH在正常范围内；如果 TSH 超出正常范围，则应检查 FT3 和 FT4。 如果不能得到FT3/FT4的测试结果，可以接受T3和T4。 如果T3/T4水平正常，则可以选择患者。
  4. 尿检：尿蛋白<2+；尿蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量必须≤1g；
  5. 超声心动图：LVEF≥55%；
  6. 12 导联心电图：Fridericia 校正 QTcF<470 毫秒。
• 预期生存时间>6个月；
• KRAS、NRAS、BRAF、HER2基因状态一目了然；
• 具有微卫星稳定性或错配修复蛋白缺陷的患者；
• 患者愿意并能够在研究期间遵循方案，包括接受治疗和定期随访和检查。

排除标准：

符合以下任一条件的患者将不被纳入本研究：

1.肿瘤相关疾病及治疗史：

1. 年龄 <18 岁或 >75 岁；
2. 5 年内的其他恶性肿瘤，除了充分治疗的宫颈原位癌或皮肤鳞状细胞癌，或基本控制的皮肤基底细胞癌；
3. 恶性胸腔积液或恶性腹水；
4. 患有无法进行放疗和手术的严重内科合并症的患者；
5. 以前治疗过；
6. MRI 显示脊髓受压或脊髓 3 毫米以内的肿瘤的临床或放射学证据
7. 存在除肝和肺以外的远处转移，包括脑、骨、卵巢、腹膜和腹膜后多发性淋巴结转移；
8. MDT讨论后认为适合采用强化全身治疗达到转化的患者；
9. 惰性细胞癌的病理诊断；
10. 微卫星不稳定性或 dMMR 患者；
11. 肠梗阻、肠穿孔、肠出血等需要紧急手术切除的患者；

2.合并症和治疗史：

1. 存在免疫缺陷病，包括原发性免疫缺陷病（例如 由遗传因素引起）或继发性免疫缺陷病（例如 由HIV感染或免疫药物相关治疗等引起）；
2. 存在任何仍需要治疗的自身免疫性疾病或既往有自身免疫性疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、风湿性心脏瓣膜病、肾小球肾炎等。 排除自身免疫性甲状腺炎引起的甲状腺功能减退症，仅需要激素替代疗法和 I 型糖尿病，血糖可控且稳定；
3. 已知或疑似间质性肺炎；其他可能干扰药物相关肺毒性检测或处理并严重影响呼吸功能的中度至重度肺部疾病，包括特发性肺组织纤维化、机械化肺炎/闭塞性细支气管炎等；
4. 严重的心血管疾病，包括但不限于符合 NYHA 标准（III 级或更高）的情况，或首次给药前 3 个月内发生的心肌梗塞或脑血管意外（脑缺血、症状性脑梗塞等），或不稳定的心律失常或首次给药前 1 个月内发生冠心病的不稳定型心绞痛，或充血性心力衰竭，或先前存在的症状性上腔静脉综合征等；
5. 在过去 3 个月内发生过动静脉血栓形成事件，例如深静脉血栓形成和肺栓塞；
6. 首次研究给药前 28 天内有减毒活疫苗接种史，或预计在研究期间需要减毒活疫苗接种；
7. 活动性乙型肝炎（定义为阳性乙型肝炎病毒表面抗原 [HBsAg] 检测结果和 HBV-DNA 检测值 ≥ 500 IU/ml）；
8. 丙型肝炎（定义为丙型肝炎病毒抗体 [HCV-Ab] 阳性检测结果）；
9. 签署知情同意书前1年内有结核感染或治疗史；
10. 首次给药前4周内出现严重感染，包括但不限于需住院治疗的菌血症、重症肺炎等；或在首次给药前 2 周内根据 NCI-CTCAE v5.0 ≥ 2 级需要全身抗生素治疗的活动性感染，或筛选期间/首次给药前不明原因的发热>38.5°C（由研究者自行决定，由于肿瘤原因可入组因肿瘤原因引起的发热）；
11. 既往接受或拟接受同种异体骨髓移植或实体器官移植；
12. 签署知情同意书前2个月内每日最大咯血量约≥2.5毫升的咯血；签署知情同意书前1个月内有临床意义的出血症状或明显的出血倾向，如： 消化道出血、胃溃疡出血、基线时粪便潜血++、血管炎；已知的遗传性或获得性出血和血栓形成倾向，例如 血友病、凝血功能受损、血小板减少、脾功能亢进等；
13. 异常凝血（INR > 1.5 或 APTT > 1.5 × ULN）伴有出血倾向或正在进行溶栓或需要使用华法林或肝素进行长期抗凝，或需要长期抗血小板治疗（阿司匹林≥300 mg/天或氯吡格雷≥75 mg/天）天）
14. 根据 NCI-CTCAE v5.0，周围神经病变≥ 2 级；
15. 不适合参加本研究的其他传染病的合并症。