Een combinatietherapie inclusief anti-PD-1-immunotherapie bij MSS-rectumkanker met resectabele distale metastase (Miracle-1)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18~75;
• Patiënt ondertekent geïnformeerde toestemming;
• ECOG-score 0~1;
• Initiële colonoscopie en pathologie: adenocarcinoom;
• MRI: endeldarmkanker op minder dan 10 cm van de anus;
• Beeldvorming bevestigt dat er meetbare metastasen zijn in de lever of longen, die door MDT-discussie als NED-aanvaardbaar worden beoordeeld;
• geen eerdere behandeling;
• Patiënten hebben een adequate orgaanfunctie;
• Geen contra-indicaties voor operatie of chemoradiatie;

• De relevante testresultaten binnen 7 dagen voor de eerste dosis moeten aan de volgende eisen voldoen:

  1. Bloed routineonderzoek (geen bloedtransfusie binnen 7 dagen voor screening, geen correctie met hematopoëtische stimulerende factor-geneesmiddelen):

     • Hb≥90g/L
     • ANC≥1,5×10^9/L; LC≥0.5×10^9/L;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3.0×10^9/L, ≤15×10^9/L;

  2. Bloedchemie (geen bloedtransfusie of albumine binnen 7 dagen voorafgaand aan screening):

     • ALAT, ASAT≤1,5 ULN;
     • ALP≤2,5 ULN;
     • TBIL≤1,5 ULN;
     • Cr≤1,5 ULN, CrCL≥50 ml/min;
     • PT, APTT≤1,5 ULN, INR≤1,5 ULN (krijgt geen antistolling);
  3. TSH ligt binnen het normale bereik; als TSH buiten het normale bereik ligt, moeten FT3 en FT4 worden onderzocht. Als de testresultaten van FT3/FT4 niet kunnen worden verkregen, kunnen T3 en T4 worden geaccepteerd. Als het niveau van T3/T4 normaal is, kunnen de patiënten worden geselecteerd.
  4. Urinetest: urine-eiwit<2+; als het urine-eiwit ≥2+ is, moet de 24-uurs urine-eiwitkwantificering ≤1g zijn;
  5. Echocardiografie: LVEF≥55%;
  6. 12-afleidingen ECG: Fridericia gecorrigeerde QTcF<470 msec.
• Verwachte overlevingstijd >6 maanden;
• De genstatus van KRAS, NRAS, BRAF en HER2 is duidelijk;
• Patiënten met microsatellietstabiliteit of mismatch repareren eiwitdefecten;
• Patiënten zijn bereid en in staat om het protocol tijdens het onderzoek te volgen, inclusief de behandeling en geplande follow-up en onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten worden niet toegelaten tot deze studie als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Geschiedenis van tumorgerelateerde ziekte en behandeling:

1. Leeftijd <18 of >75 jaar;
2. andere maligniteiten binnen 5 jaar, behalve adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of grotendeels gecontroleerd basaalcelcarcinoom van de huid;
3. kwaadaardige pleurale effusie of kwaadaardige ascites;
4. patiënten met ernstige medische comorbiditeiten die radiotherapie en chirurgie onmogelijk maken;
5. eerder behandeld;
6. klinisch of radiologisch bewijs van compressie van het ruggenmerg of een tumor binnen 3 mm van het ruggenmerg op MRI
7. de aanwezigheid van metastasen op afstand naast de lever en longen, waaronder metastasen in de hersenen, botten, eierstokken, peritoneale en retroperitoneale meervoudige lymfeklieren;
8. Patiënten die geschikt worden geacht voor het gebruik van intensieve systemische behandeling om conversie te bereiken na MDT-bespreking;
9. pathologische diagnose van indolent celcarcinoom;
10. patiënten met microsatellietinstabiliteit of dMMR;
11. patiënten met darmobstructie, darmperforatie, darmbloeding, enz. die een chirurgische spoedresectie nodig hebben;

2. Comorbiditeiten en behandelingsgeschiedenis:

1. Aanwezigheid van immunodeficiëntiestoornissen, waaronder primaire immunodeficiëntiestoornissen (bijv. veroorzaakt door genetische factoren) of secundaire immunodeficiëntiestoornissen (bijv. veroorzaakt door HIV-infectie of behandeling gerelateerd aan immunologische agentia, enz.);
2. Aanwezigheid van een auto-immuunziekte die nog behandeling vereist of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, reumatische hartklepziekte, glomerulonefritis, enz. Exclusief hypothyreoïdie als gevolg van auto-immune thyroïditis waarvoor alleen hormoonvervangingstherapie nodig is en diabetes type I met beheersbare en stabiele bloedglucose;
3. bekende of vermoede interstitiële pneumonie; andere matige tot ernstige longziekte die de opsporing of behandeling van geneesmiddelgerelateerde longtoxiciteit kan verstoren en de ademhalingsfunctie ernstig kan aantasten, waaronder idiopathische longweefselfibrose, gemechaniseerde pneumonie/occlusieve fijne bronchitis, enz.;
4. ernstige cardiovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot aandoeningen die voldoen aan de NYHA-criteria (klasse III of hoger), of myocardinfarct of cerebrovasculair accident (cerebrale ischemie, symptomatisch herseninfarct, enz.) optredend binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, of onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris met coronaire hartziekte die optreedt binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis, of congestief hartfalen, of reeds bestaand symptomatisch superieur vena cava-syndroom, enz.;
5. een arterioveneuze trombotische gebeurtenis, zoals diepe veneuze trombose en longembolie, binnen de voorgaande 3 maanden;
6. geschiedenis van levende verzwakte vaccinatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis of verwachte behoefte aan levende verzwakte vaccinatie tijdens de studie;
7. actieve hepatitis B (gedefinieerd als positief hepatitis B-virus oppervlakteantigeen [HBsAg] testresultaat en HBV-DNA testwaarde ≥ 500 IE/ml);
8. Hepatitis C (gedefinieerd als een positief testresultaat voor hepatitis C-virusantilichaam [HCV-Ab]);
9. geschiedenis van tuberculose-infectie of behandeling binnen 1 jaar voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming;
10. aanwezigheid van een ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot bacteriëmie die ziekenhuisopname vereist, ernstige longontsteking, enz.; of actieve infectie die systemische antibiotische therapie vereist volgens NCI-CTCAE v5.0 graad ≥ 2 binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis, of onverklaarde koorts >38,5 °C tijdens screening/voorafgaand aan de eerste dosis (naar goeddunken van de onderzoeker vanwege oncologische oorzaken koorts als gevolg van tumoroorzaken kan worden geregistreerd);
11. eerdere allogene beenmergtransplantatie of transplantatie van solide organen die is ontvangen of gepland is;
12. Bloedspuwing met een maximale dagelijkse bloedspuwing van ongeveer ≥ 2,5 ml binnen 2 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming; klinisch significante bloedingssymptomen of een duidelijke bloedingsneiging binnen 1 maand voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming, b.v. gastro-intestinale bloeding, bloedende maagzweer, fecaal occult bloed ++ bij baseline, vasculitis; bekende erfelijke of verworven bloedingen en trombotische neigingen, b.v. hemofilie, verminderde stollingsvaardigheden, trombocytopenie, hypersplenisme, enz.;
13. abnormale stolling (INR > 1,5 of APTT > 1,5 × ULN) met neiging tot bloeden of trombolyse ondergaan of langdurige antistolling met warfarine of heparine vereisen, of langdurige plaatjesaggregatieremmers vereisen (aspirine ≥ 300 mg/dag of clopidogrel ≥ 75 mg/dag) dag)
14. perifere neuropathie ≥ graad 2 volgens NCI-CTCAE v5.0;
15. Comorbiditeiten van andere infectieziekten die niet geschikt zijn voor deelname aan dit onderzoek.