En kombinationsterapi inklusive anti-PD-1-immunterapi vid MSS rektalcancer med resektabel distal metastas (Miracle-1)

Inklusionskriterier:

• Ålder 18~75;
• Patient tecken på informerat samtycke;
• ECOG-poäng 0~1;
• Initial koloskopi och patologi: adenokarcinom;
• MRT: rektalcancer lokaliserad mindre än 10 cm från anus;
• Imaging bekräftar att det finns mätbara metastaser i levern eller lungan, som utvärderas som NED acceptabelt genom MDT-diskussion;
• ingen tidigare behandling;
• Patienter har adekvat organfunktion;
• Inga kontraindikationer för operation eller kemoradiation;

• De relevanta testresultaten inom 7 dagar före den första dosen måste uppfylla följande krav:

  1. Rutinundersökning av blod (ingen blodtransfusion inom 7 dagar före screening, ingen korrigering med läkemedel för hematopoetisk stimulerande faktor):

     • Hb≥90g/L
     • ANC≥1,5×10^9/L; LC≥0,5x10^9/L;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3,0×10^9/L, ≤15×10^9/L;

  2. Blodkemi (ingen blodtransfusion eller albumin inom 7 dagar före screening):

     • ALT, AST≤1,5 ULN;
     • ALP≤2,5 ULN;
     • TBIL≤1,5 ULN;
     • Cr≤1,5 ULN, CrCL≥50 ml/min;
     • PT, APTT≤1,5 ULN, INR≤1,5 ULN (får inte antikoagulering);
  3. TSH är inom det normala intervallet; om TSH ligger utanför det normala intervallet bör FT3 och FT4 undersökas. Om testresultaten för FT3/FT4 inte kan erhållas, kan T3 och T4 accepteras. Om nivån av T3/T4 är normal kan patienterna väljas.
  4. Urintest: urinprotein<2+; om urinproteinet≥2+, måste 24-timmars urinproteinkvantifieringen vara ≤1g;
  5. Ekokardiografi: LVEF≥55%;
  6. 12-avlednings-EKG: Fridericia korrigerade QTcF<470 msek.
• Förväntad överlevnadstid >6 månader;
• Genstatusen för KRAS, NRAS, BRAF och HER2 är tydlig;
• Patienter med mikrosatellitstabilitet eller felmatchning reparerar proteindefekter;
• Patienterna är villiga och kan följa protokollet under studien, inklusive att få behandling och planerad uppföljning och undersökning.

Exklusions kriterier:

Patienter kommer inte att accepteras i denna studie om de uppfyller något av följande kriterier:

1. Historik om tumörrelaterad sjukdom och behandling:

1. Ålder <18 eller >75 år;
2. annan malignitet inom 5 år, förutom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen eller skivepitelcancer i huden, eller till stor del kontrollerat basalcellscancer i huden;
3. malign pleurautgjutning eller malign ascites;
4. patienter med allvarliga medicinska komorbiditeter som utesluter strålbehandling och kirurgi;
5. tidigare behandlad;
6. kliniska eller radiologiska bevis på ryggmärgskompression eller en tumör inom 3 mm från ryggmärgen på MRT
7. närvaron av avlägsna metastaser förutom levern och lungorna, inklusive hjärna, ben, ovarie, peritoneala och retroperitoneala multipla lymfkörtelmetastaser;
8. Patienter som anses lämpliga att använda intensiv systemisk behandling för att uppnå konvertering efter MDT-diskussion;
9. patologisk diagnos av indolent cellkarcinom;
10. patienter med mikrosatellitinstabilitet eller dMMR;
11. patienter med tarmobstruktion, tarmperforation, tarmblödning etc. som kräver akut kirurgisk resektion;

2. Samsjukligheter och behandlingshistoria:

1. Förekomst av immunbriststörningar, inklusive primära immunbriststörningar (t.ex. orsakas av genetiska faktorer) eller sekundära immunbriststörningar (t.ex. orsakad av HIV-infektion eller behandling relaterad till immunologiska medel, etc.);
2. Förekomst av någon autoimmun sjukdom som fortfarande kräver behandling eller en tidigare historia av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, reumatisk hjärtklaffsjukdom, glomerulonefrit, etc. Exklusive hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonbehandling och typ I-diabetes med hanterbart och stabilt blodsocker;
3. känd eller misstänkt interstitiell lunginflammation; annan måttlig till svår lungsjukdom som kan störa upptäckten eller hanteringen av läkemedelsrelaterad lungtoxicitet och allvarligt påverka andningsfunktionen, inklusive idiopatisk lungvävnadsfibros, mekaniserad lunginflammation/ocklusiv fin bronkit, etc.;
4. allvarlig hjärt-kärlsjukdom, inklusive men inte begränsat till tillstånd som uppfyller NYHA-kriterierna (klass III eller högre), eller hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka (cerebral ischemi, symptomatisk hjärninfarkt, etc.) som inträffar inom 3 månader före den första dosen, eller instabil arytmi eller instabil angina pectoris med kranskärlssjukdom som inträffar inom 1 månad före den första dosen, eller kongestiv hjärtsvikt, eller redan existerande symtomatiskt superior vena cava-syndrom, etc.;
5. en arteriovenös trombotisk händelse, såsom djup ventrombos och lungemboli, inom de föregående 3 månaderna;
6. historia av levande försvagad vaccination inom 28 dagar före den första studiedosen eller förväntat behov av levande försvagad vaccination under studien;
7. aktiv hepatit B (definierad som positivt hepatit B-virus ytantigen [HBsAg] testresultat och HBV-DNA-testvärde ≥ 500 IE/ml);
8. Hepatit C (definierad som ett positivt testresultat för antikropp mot hepatit C-virus [HCV-Ab]);
9. historia av tuberkulosinfektion eller behandling inom 1 år före undertecknandet av informerat samtycke;
10. förekomst av allvarlig infektion inom 4 veckor före första dosen, inklusive men inte begränsat till bakteriemi som kräver sjukhusvistelse, svår lunginflammation, etc.; eller aktiv infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling enligt NCI-CTCAE v5.0 grad ≥ 2 inom 2 veckor före första dosen, eller oförklarlig feber >38,5°C under screening/före första dosen (efter utredarens bedömning, på grund av onkologiska orsaker feber på grund av tumörorsaker kan registreras);
11. tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation som tagits emot eller är avsedd att tas emot;
12. Hemoptys med en maximal daglig hemoptys på cirka ≥2,5 ml inom 2 månader före undertecknande av informerat samtycke; kliniskt signifikanta blödningssymtom eller en tydlig blödningstendens inom 1 månad före undertecknande av informerat samtycke, t.ex. gastrointestinal blödning, blödande magsår, fekalt ockult blod ++ vid baslinjen, vaskulit; kända ärftliga eller förvärvade blödningar och trombotiska tendenser, t.ex. hemofili, nedsatt koagulationsförmåga, trombocytopeni, hypersplenism, etc.;
13. onormal koagulation (INR > 1,5 eller APTT > 1,5 × ULN) med blödningstendens eller som genomgår trombolys eller som kräver långtidsantikoagulation med warfarin eller heparin, eller som kräver långtidsbehandling mot trombocyter (aspirin ≥ 300 mg/dag eller clopidogrel ≥ 7 mg/dag dag)
14. perifer neuropati ≥ grad 2 enligt NCI-CTCAE v5.0;
15. Samsjukligheter av andra infektionssjukdomar som inte är lämpliga för att delta i denna studie.