Uma terapia combinada incluindo imunoterapia anti-PD-1 em câncer retal MSS com metástase distal ressecável (Miracle-1)

Critério de inclusão:

• Idade 18~75;
• O paciente assina consentimento informado;
• Pontuação ECOG 0~1;
• Colonoscopia inicial e patologia: adenocarcinoma;
• RM: câncer retal localizado a menos de 10cm do ânus;
• A imagem confirma que há metástases mensuráveis ​​no fígado ou no pulmão, que são avaliadas como NED aceitáveis ​​pela discussão MDT;
• sem tratamento prévio;
• Os pacientes têm função orgânica adequada;
• Sem contra-indicações para cirurgia ou quimiorradiação;

• Os resultados dos testes relevantes dentro de 7 dias antes da primeira dose devem atender aos seguintes requisitos:

  1. Exame de sangue de rotina (sem transfusão de sangue dentro de 7 dias antes da triagem, sem correção com drogas estimulantes hematopoiéticas):

     • Hb≥90g/L
     • CAN≥1,5×10^9/L; CL≥0,5×10^9/L;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3,0×10^9/L, ≤15×10^9/L;

  2. Química do sangue (sem transfusão de sangue ou albumina dentro de 7 dias antes da triagem):

     • ALT, AST≤1,5 LSN;
     • ALP≤2,5 LSN;
     • TBIL≤1,5 LSN;
     • Cr≤1,5 LSN, CrCL≥50 mL/min;
     • PT, APTT≤1,5 LSN, INR≤1,5 LSN (não recebendo anticoagulação);
  3. TSH está dentro da faixa normal; se o TSH estiver fora da faixa normal, FT3 e FT4 devem ser investigados. Se os resultados do teste de FT3/FT4 não puderem ser obtidos, T3 e T4 podem ser aceitos. Se o nível de T3/T4 for normal, os pacientes podem ser selecionados.
  4. Teste de urina: proteína na urina <2+; se a proteína na urina≥2+, a quantificação da proteína na urina de 24 horas deve ser≤1g;
  5. Ecocardiografia: FEVE≥55%;
  6. ECG de 12 derivações: Fridericia corrigiu QTcF <470 mseg.
• Tempo de sobrevida esperado > 6 meses;
• O estado do gene KRAS, NRAS, BRAF e HER2 é claro;
• Pacientes com estabilidade de microssatélites ou defeitos de proteínas de reparo incompatíveis;
• Os pacientes estão dispostos e aptos a seguir o protocolo durante o estudo, incluindo receber tratamento e acompanhamento e exame agendados.

Critério de exclusão:

Os pacientes não serão aceitos neste estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Histórico de doença e tratamento relacionados ao tumor:

1. Idade <18 ou >75 anos;
2. outra malignidade dentro de 5 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou carcinoma de células escamosas da pele, ou carcinoma basocelular amplamente controlado da pele;
3. derrame pleural maligno ou ascite maligna;
4. pacientes com comorbidades médicas graves que impedem radioterapia e cirurgia;
5. previamente tratados;
6. evidência clínica ou radiológica de compressão da medula espinhal ou um tumor dentro de 3 mm da medula espinhal na ressonância magnética
7. a presença de metástases distantes além do fígado e pulmões, incluindo metástases linfonodais múltiplas cerebrais, ósseas, ovarianas, peritoneais e retroperitoneais;
8. Pacientes considerados aptos para uso de tratamento sistêmico intenso para alcançar a conversão após discussão da PQT;
9. diagnóstico patológico de carcinoma de células indolentes;
10. pacientes com instabilidade microssatélite ou dMMR;
11. pacientes com obstrução intestinal, perfuração intestinal, sangramento intestinal, etc. que necessitem de ressecção cirúrgica de emergência;

2. Comorbidades e histórico de tratamento:

1. Presença de distúrbios de imunodeficiência, incluindo distúrbios de imunodeficiência primária (por exemplo, causada por fatores genéticos) ou distúrbios de imunodeficiência secundária (por exemplo, causada por infecção pelo HIV ou tratamento relacionado a agentes imunológicos, etc.);
2. Presença de qualquer doença autoimune que ainda exija tratamento ou história prévia de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença reumática das válvulas cardíacas, glomerulonefrite, etc. Excluindo hipotireoidismo devido a tireoidite autoimune que requer apenas terapia de reposição hormonal e diabetes tipo I com glicemia controlável e estável;
3. pneumonia intersticial conhecida ou suspeita; outra doença pulmonar moderada a grave que pode interferir na detecção ou tratamento da toxicidade pulmonar relacionada ao medicamento e afetar gravemente a função respiratória, incluindo fibrose idiopática do tecido pulmonar, pneumonia mecanizada/bronquite fina oclusiva, etc.;
4. doença cardiovascular grave, incluindo, entre outros, condições que atendem aos critérios da NYHA (Classe III ou superior), ou infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (isquemia cerebral, infarto cerebral sintomático, etc.) ocorrendo dentro de 3 meses antes da primeira dose, ou arritmia instável ou angina de peito instável com doença arterial coronariana ocorrendo dentro de 1 mês antes da primeira dose, ou insuficiência cardíaca congestiva, ou síndrome de veia cava superior sintomática pré-existente, etc.;
5. um evento trombótico arteriovenoso, como trombose venosa profunda e embolia pulmonar, nos últimos 3 meses;
6. histórico de vacinação viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose do estudo ou necessidade antecipada de vacinação viva atenuada durante o estudo;
7. hepatite B ativa (definida como resultado positivo do teste do antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBsAg] e valor do teste HBV-DNA ≥ 500 UI/ml);
8. Hepatite C (definida como um resultado de teste positivo para anticorpo do vírus da hepatite C [HCV-Ab]);
9. história de infecção ou tratamento para tuberculose no período de 1 ano antes da assinatura do consentimento informado;
10. presença de infecção grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo mas não limitada a bacteremia que requer hospitalização, pneumonia grave, etc.; ou infecção ativa requerendo antibioticoterapia sistêmica de acordo com NCI-CTCAE v5.0 grau ≥ 2 dentro de 2 semanas antes da primeira dose, ou febre inexplicada >38,5°C durante a triagem/antes da primeira dose (a critério do investigador, devido a causas oncológicas febre devido a causas tumorais pode ser registrada);
11. transplante alogênico anterior de medula óssea ou transplante de órgão sólido recebido ou destinado a receber;
12. Hemoptise com hemoptise diária máxima de aproximadamente ≥2,5 ml dentro de 2 meses antes da assinatura do consentimento informado; sintomas de sangramento clinicamente significativos ou uma clara tendência de sangramento dentro de 1 mês antes da assinatura do consentimento informado, por exemplo sangramento gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, sangue oculto nas fezes ++ no início do estudo, vasculite; sangramento hereditário ou adquirido conhecido e tendências trombóticas, por ex. hemofilia, habilidades de coagulação prejudicadas, trombocitopenia, hiperesplenismo, etc.;
13. coagulação anormal (INR > 1,5 ou APTT > 1,5 × LSN) com tendência a sangramento ou em trombólise ou requer anticoagulação de longo prazo com varfarina ou heparina, ou requer terapia antiplaquetária de longo prazo (aspirina ≥ 300 mg/dia ou clopidogrel ≥ 75 mg/ dia)
14. neuropatia periférica ≥ grau 2 de acordo com NCI-CTCAE v5.0;
15. Comorbidades de outras doenças infecciosas que não são adequadas para participação neste estudo.