Kombinovaná terapie zahrnující anti-PD-1 imunoterapii u MSS rektálního karcinomu s resekabilní distální metastázou (Miracle-1)

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18~75;
• Pacient podepíše informovaný souhlas;
• skóre ECOG 0~1;
• Počáteční kolonoskopie a patologie: adenokarcinom;
• MRI: rakovina konečníku lokalizovaná méně než 10 cm od řitního otvoru;
• Zobrazení potvrzuje, že existují měřitelné metastázy v játrech nebo plicích, které jsou v diskusi MDT hodnoceny jako NED přijatelné;
• žádná předchozí léčba;
• Pacienti mají adekvátní orgánovou funkci;
• Žádné kontraindikace k operaci nebo chemoradiaci;

• Příslušné výsledky testů do 7 dnů před první dávkou musí splňovat následující požadavky:

  1. Rutinní krevní vyšetření (žádná krevní transfuze do 7 dnů před screeningem, žádná korekce léky stimulujícími hematopoetický faktor):

     • Hb≥90 g/l
     • ANC≥1,5×10^9/L; LC>0,5x10^9/l;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3,0×10^9/l, <15×10^9/l;

  2. Chemické vyšetření krve (bez krevní transfuze nebo albuminu během 7 dnů před screeningem):

     • ALT, AST<1,5 ULN;
     • ALP ≤ 2,5 ULN;
     • TBIL ≤ 1,5 ULN;
     • Cr<1,5 ULN, CrCL>50 ml/min;
     • PT, APTT≤1,5 ULN, INR≤1,5 ULN (nedostává antikoagulační léčbu);
  3. TSH je v normálním rozmezí; pokud je TSH mimo normální rozmezí, měly by být vyšetřeny FT3 a FT4. Pokud nelze získat výsledky testů FT3/FT4, mohou být akceptovány T3 a T4. Pokud je hladina T3/T4 normální, lze pacienty vybrat.
  4. Test moči: bílkovina v moči<2+; pokud je protein v moči≥2+, 24hodinová kvantifikace proteinu v moči musí být ≤1g;
  5. Echokardiografie: LVEF≥55 %;
  6. 12svodové EKG: Fridericia korigovaná QTcF<470 msec.
• Očekávaná doba přežití >6 měsíců;
• Genový status KRAS, NRAS, BRAF a HER2 je jasný;
• Pacienti s defekty opravných proteinů mikrosatelitů nebo chybným párováním;
• Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol během studie, včetně léčby a plánovaného sledování a vyšetření.

Kritéria vyloučení:

Pacienti nebudou do této studie přijati, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Historie onemocnění souvisejícího s nádorem a léčba:

1. Věk <18 nebo >75 let;
2. jiné malignity do 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo převážně kontrolovaného bazaliomu kůže;
3. maligní pleurální výpotek nebo maligní ascites;
4. pacienti se závažnými zdravotními komorbiditami, které vylučují radioterapii a chirurgický zákrok;
5. dříve léčené;
6. klinický nebo radiologický důkaz komprese míchy nebo nádor do 3 mm od míchy na MRI
7. přítomnost vzdálených metastáz kromě jater a plic, včetně mozkových, kostních, ovariálních, peritoneálních a retroperitoneálních metastáz mnohočetných lymfatických uzlin;
8. Pacienti, kteří jsou považováni za vhodné pro použití intenzivní systémové léčby k dosažení konverze po diskusi MDT;
9. patologická diagnóza karcinomu indolentních buněk;
10. pacienti s mikrosatelitní nestabilitou nebo dMMR;
11. pacienti se střevní obstrukcí, střevní perforací, střevním krvácením atd., kteří vyžadují nouzovou chirurgickou resekci;

2. Komorbidity a historie léčby:

1. Přítomnost poruch imunodeficience, včetně poruch primární imunodeficience (např. způsobené genetickými faktory) nebo sekundárními poruchami imunodeficience (např. způsobené infekcí HIV nebo léčbou související s imunologickými činidly atd.);
2. Přítomnost jakéhokoli autoimunitního onemocnění, které stále vyžaduje léčbu, nebo předchozí autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, revmatického onemocnění srdečních chlopní, glomerulonefritidy atd. S vyloučením hypotyreózy v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituční léčbu a diabetu I. typu se zvládnutelnou a stabilní glykémií;
3. známá nebo suspektní intersticiální pneumonie; jiná středně závažná až závažná plicní onemocnění, která mohou interferovat s detekcí nebo zvládáním plicní toxicity související s léky a vážně ovlivnit respirační funkce, včetně idiopatické fibrózy plicní tkáně, mechanizované pneumonie/okluzivní jemné bronchitidy atd.;
4. závažné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, stavů splňujících kritéria NYHA (třída III nebo vyšší), nebo infarktu myokardu nebo cerebrovaskulární příhody (cerebrální ischémie, symptomatický mozkový infarkt atd.), ke kterým došlo během 3 měsíců před první dávkou, nebo nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris s onemocněním koronárních tepen, ke kterému došlo během 1 měsíce před první dávkou, nebo městnavé srdeční selhání nebo preexistující symptomatický syndrom horní duté žíly atd.;
5. arteriovenózní trombotická příhoda, jako je hluboká žilní trombóza a plicní embolie, během předchozích 3 měsíců;
6. anamnéza živé atenuované vakcinace během 28 dnů před první studijní dávkou nebo předpokládaná potřeba živé atenuované vakcinace během studie;
7. aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní výsledek testu povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBsAg] a hodnota testu HBV-DNA ≥ 500 IU/ml);
8. Hepatitida C (definovaná jako pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru hepatitidy C [HCV-Ab]);
9. anamnéza tuberkulózní infekce nebo léčby během 1 roku před podpisem informovaného souhlasu;
10. přítomnost závažné infekce během 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale bez omezení, bakteriémie vyžadující hospitalizaci, těžké pneumonie atd.; nebo aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu podle NCI-CTCAE v5.0 stupně ≥ 2 během 2 týdnů před první dávkou nebo nevysvětlitelná horečka >38,5 °C během screeningu/před první dávkou (podle uvážení zkoušejícího, kvůli onkologickým příčinám může být zapsána horečka způsobená nádorovými příčinami);
11. předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů přijatá nebo zamýšlená k přijetí;
12. Hemoptýza s maximální denní hemoptýzou přibližně ≥2,5 ml během 2 měsíců před podpisem informovaného souhlasu; klinicky významné krvácivé příznaky nebo zřetelná tendence ke krvácení během 1 měsíce před podpisem informovaného souhlasu, např. gastrointestinální krvácení, krvácivý žaludeční vřed, skrytá krev ve stolici ++ na začátku, vaskulitida; známé dědičné nebo získané krvácení a trombotické tendence, např. hemofilie, poruchy koagulačních schopností, trombocytopenie, hypersplenismus atd.;
13. abnormální koagulace (INR > 1,5 nebo APTT > 1,5 × ULN) se sklonem ke krvácení nebo podstupující trombolýzu nebo vyžadující dlouhodobou antikoagulaci warfarinem nebo heparinem nebo vyžadující dlouhodobou protidestičkovou léčbu (aspirin ≥ 300 mg/den nebo klopidogrel ≥ 75 mg/ den)
14. periferní neuropatie ≥ 2. stupně podle NCI-CTCAE v5.0;
15. Komorbidity jiných infekčních onemocnění, které nejsou vhodné pro účast v této studii.