En kombinationsterapi inklusive anti-PD-1 immunterapi ved MSS rektal cancer med resektabel distal metastase (Miracle-1)

Inklusionskriterier:

• Alder 18~75;
• Patient tegner informeret samtykke;
• ECOG score 0~1;
• Indledende koloskopi og patologi: adenokarcinom;
• MR: endetarmskræft placeret mindre end 10 cm fra anus;
• Billeddiagnostik bekræfter, at der er målbare metastaser i leveren eller lungen, som vurderes som NED acceptabel ved MDT-diskussion;
• ingen tidligere behandling;
• Patienter har tilstrækkelig organfunktion;
• Ingen kontraindikationer til kirurgi eller kemoradiation;

• De relevante testresultater inden for 7 dage før den første dosis skal opfylde følgende krav:

  1. Blodrutineundersøgelse (ingen blodtransfusion inden for 7 dage før screening, ingen korrektion med lægemidler med hæmatopoietisk stimulerende faktor):

     • Hb≥90g/L
     • ANC≥1,5×10^9/L; LC≥0,5x10^9/L;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3,0×10^9/L, ≤15×10^9/L;

  2. Blodkemi (ingen blodtransfusion eller albumin inden for 7 dage før screening):

     • ALT, AST≤1,5 ULN;
     • ALP≤2,5 ULN;
     • TBIL≤1,5 ULN;
     • Cr≤1,5 ULN, CrCL≥50 ml/min;
     • PT, APTT≤1,5 ULN, INR≤1,5 ULN (modtager ikke antikoagulering);
  3. TSH er inden for det normale område; hvis TSH er uden for normalområdet, bør FT3 og FT4 undersøges. Hvis testresultaterne for FT3/FT4 ikke kan opnås, kan T3 og T4 accepteres. Hvis niveauet af T3/T4 er normalt, kan patienterne vælges.
  4. Urintest: urinprotein<2+; hvis urinproteinet≥2+, skal 24-timers urinproteinkvantificeringen være ≤1g;
  5. Ekkokardiografi: LVEF≥55%;
  6. 12-aflednings-EKG: Fridericia korrigeret QTcF<470 msek.
• Forventet overlevelsestid >6 måneder;
• Genstatus for KRAS, NRAS, BRAF og HER2 er klar;
• Patienter med mikrosatellitstabilitet eller mismatch reparerer proteindefekter;
• Patienterne er villige og i stand til at følge protokollen under undersøgelsen, herunder at modtage behandling og planlagt opfølgning og undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil ikke blive accepteret i denne undersøgelse, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Historie om tumorrelateret sygdom og behandling:

1. Alder <18 eller >75 år;
2. anden malignitet inden for 5 år, undtagen tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen eller pladecellecarcinom i huden, eller stort set kontrolleret basalcellecarcinom i huden;
3. ondartet pleural effusion eller ondartet ascites;
4. patienter med alvorlige medicinske komorbiditeter, der udelukker strålebehandling og kirurgi;
5. tidligere behandlet;
6. kliniske eller radiologiske tegn på rygmarvskompression eller en tumor inden for 3 mm fra rygmarven på MR
7. tilstedeværelsen af ​​fjernmetastaser udover leveren og lungerne, herunder hjerne-, knogle-, ovarie-, peritoneale og retroperitoneale multiple lymfeknudemetastaser;
8. Patienter, der anses for egnede til at bruge intens systemisk behandling for at opnå konvertering efter MDT-diskussion;
9. patologisk diagnose af indolent cellekarcinom;
10. patienter med mikrosatellitinstabilitet eller dMMR;
11. patienter med intestinal obstruktion, intestinal perforation, intestinal blødning osv., der kræver akut kirurgisk resektion;

2. Komorbiditeter og behandlingshistorie:

1. Tilstedeværelse af immundefektsygdomme, herunder primære immundefektsygdomme (f. forårsaget af genetiske faktorer) eller sekundære immundefektlidelser (f.eks. forårsaget af HIV-infektion eller behandling relateret til immunologiske midler osv.);
2. Tilstedeværelse af enhver autoimmun sygdom, der stadig kræver behandling eller en tidligere autoimmun sygdom i anamnesen, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, leddegigt, reumatisk hjerteklapsygdom, glomerulonefritis osv. Eksklusive hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonbehandling og type I diabetes med håndterbar og stabil blodsukker;
3. kendt eller mistænkt interstitiel lungebetændelse; anden moderat til svær lungesygdom, der kan interferere med påvisning eller håndtering af lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet og alvorligt påvirke respiratorisk funktion, herunder idiopatisk lungevævsfibrose, mekaniseret lungebetændelse/okklusiv fin bronkitis, etc.;
4. alvorlig kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til tilstande, der opfylder NYHA-kriterier (klasse III eller højere), eller myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke (cerebral iskæmi, symptomatisk hjerneinfarkt osv.), der opstår inden for 3 måneder før den første dosis, eller ustabil arytmi eller ustabil angina pectoris med koronararteriesygdom, der forekommer inden for 1 måned før den første dosis, eller kongestiv hjertesvigt, eller allerede eksisterende symptomatisk superior vena cava syndrom, etc.;
5. en arteriovenøs trombotisk hændelse, såsom dyb venetrombose og lungeemboli, inden for de foregående 3 måneder;
6. anamnese med levende svækket vaccination inden for 28 dage før den første undersøgelsesdosis eller forventet behov for levende svækket vaccination under undersøgelsen;
7. aktiv hepatitis B (defineret som positivt hepatitis B-virus overfladeantigen [HBsAg] testresultat og HBV-DNA testværdi ≥ 500 IE/ml);
8. Hepatitis C (defineret som et positivt testresultat for hepatitis C-virus antistof [HCV-Ab]);
9. anamnese med tuberkuloseinfektion eller behandling inden for 1 år før underskrivelse af informeret samtykke;
10. tilstedeværelse af alvorlig infektion inden for 4 uger før første dosis, inklusive, men ikke begrænset til, bakteriæmi, der kræver hospitalsindlæggelse, svær lungebetændelse osv.; eller aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling i henhold til NCI-CTCAE v5.0 grad ≥ 2 inden for 2 uger før første dosis, eller uforklarlig feber >38,5°C under screening/før første dosis (efter investigators skøn på grund af onkologiske årsager feber på grund af tumorårsager kan være tilmeldt);
11. tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation modtaget eller påtænkt at blive modtaget;
12. Hæmoptyse med en maksimal daglig hæmoptyse på ca. ≥2,5 ml inden for 2 måneder før underskrivelse af informeret samtykke; klinisk signifikante blødningssymptomer eller en tydelig blødningstendens inden for 1 måned før underskrivelse af informeret samtykke, f.eks. gastrointestinal blødning, blødende mavesår, fækalt okkult blod ++ ved baseline, vaskulitis; kendte arvelige eller erhvervede blødninger og trombotiske tendenser, f.eks. hæmofili, nedsat koagulationsevne, trombocytopeni, hypersplenisme osv.;
13. unormal koagulation (INR > 1,5 eller APTT > 1,5 × ULN) med blødningstendens eller under trombolyse eller som kræver langvarig antikoagulering med warfarin eller heparin, eller som kræver langvarig trombocythæmmende behandling (aspirin ≥ 300 mg/dag eller clopidogrel ≥ 75 mg/dag dag)
14. perifer neuropati ≥ grad 2 ifølge NCI-CTCAE v5.0;
15. Komorbiditeter af andre infektionssygdomme, der ikke er egnede til deltagelse i denne undersøgelse.