En kombinasjonsterapi inkludert anti-PD-1 immunterapi ved MSS rektal kreft med resektabel distal metastase (Miracle-1)

Inklusjonskriterier:

• Alder 18~75;
• Pasienten tegner informert samtykke;
• ECOG-score 0~1;
• Innledende koloskopi og patologi: adenokarsinom;
• MR: rektal kreft lokalisert mindre enn 10 cm fra anus;
• Bildediagnostikk bekrefter at det er målbare metastaser i lever eller lunge, som er evaluert som NED akseptabelt ved MDT-diskusjon;
• ingen tidligere behandling;
• Pasienter har tilstrekkelig organfunksjon;
• Ingen kontraindikasjoner for kirurgi eller kjemoradiasjon;

• De relevante testresultatene innen 7 dager før første dose må oppfylle følgende krav:

  1. Blodrutineundersøkelse (ingen blodoverføring innen 7 dager før screening, ingen korreksjon med hematopoetisk stimulerende faktor):

     • Hb≥90g/L
     • ANC≥1,5×10^9/L; LC≥0,5×10^9/L;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3,0×10^9/L, ≤15×10^9/L;

  2. Blodkjemi (ingen blodoverføring eller albumin innen 7 dager før screening):

     • ALT, AST≤1,5 ULN;
     • ALP≤2,5 ULN;
     • TBIL≤1,5 ULN;
     • Cr≤1,5 ULN, CrCL≥50 ml/min;
     • PT, APTT≤1,5 ULN, INR≤1,5 ULN (mottar ikke antikoagulasjon);
  3. TSH er innenfor normalområdet; hvis TSH er utenfor normalområdet, bør FT3 og FT4 undersøkes. Hvis testresultatene til FT3/FT4 ikke kan oppnås, kan T3 og T4 aksepteres. Hvis nivået av T3/T4 er normalt, kan pasientene velges.
  4. Urinprøve: urinprotein<2+; hvis urinproteinet ≥2+, må kvantifiseringen av 24-timers urinprotein være ≤1g;
  5. Ekkokardiografi: LVEF≥55 %;
  6. 12-avlednings-EKG: Fridericia korrigerte QTcF<470 msek.
• Forventet overlevelsestid >6 måneder;
• Genstatusen til KRAS, NRAS, BRAF og HER2 er klar;
• Pasienter med mikrosatellittstabilitet eller mismatch reparerer proteindefekter;
• Pasienter er villige og i stand til å følge protokollen under studien, inkludert å motta behandling og planlagt oppfølging og undersøkelse.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter vil ikke bli akseptert i denne studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Historie med tumorrelatert sykdom og behandling:

1. Alder <18 eller >75 år;
2. annen malignitet innen 5 år, bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen eller plateepitelkarsinom i huden, eller stort sett kontrollert basalcellekarsinom i huden;
3. ondartet pleural effusjon eller ondartet ascites;
4. pasienter med alvorlige medisinske komorbiditeter som utelukker strålebehandling og kirurgi;
5. tidligere behandlet;
6. kliniske eller radiologiske bevis på ryggmargskompresjon eller en svulst innenfor 3 mm fra ryggmargen på MR
7. tilstedeværelsen av fjernmetastaser foruten leveren og lungene, inkludert hjerne-, bein-, eggstokk-, peritoneale og retroperitoneale multiple lymfeknutemetastaser;
8. Pasienter som anses egnet til å bruke intens systemisk behandling for å oppnå konvertering etter MDT-diskusjon;
9. patologisk diagnose av indolent cellekarsinom;
10. pasienter med mikrosatellitt-ustabilitet eller dMMR;
11. pasienter med intestinal obstruksjon, intestinal perforasjon, intestinal blødning, etc. som krever akutt kirurgisk reseksjon;

2. Komorbiditeter og behandlingshistorie:

1. Tilstedeværelse av immunsviktforstyrrelser, inkludert primære immunsviktforstyrrelser (f. forårsaket av genetiske faktorer) eller sekundære immunsviktforstyrrelser (f.eks. forårsaket av HIV-infeksjon eller behandling relatert til immunologiske midler, etc.);
2. Tilstedeværelse av enhver autoimmun sykdom som fortsatt krever behandling eller en tidligere historie med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, revmatisk hjerteklaffsykdom, glomerulonefritt, etc. Ekskluderer hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonbehandling og diabetes type I med håndterbart og stabilt blodsukker;
3. kjent eller mistenkt interstitiell lungebetennelse; annen moderat til alvorlig lungesykdom som kan forstyrre påvisning eller behandling av legemiddelrelatert lungetoksisitet og alvorlig påvirke respirasjonsfunksjonen, inkludert idiopatisk lungevevsfibrose, mekanisert lungebetennelse/okklusiv fin bronkitt, etc.;
4. alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til tilstander som oppfyller NYHA-kriteriene (klasse III eller høyere), eller hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke (cerebral iskemi, symptomatisk hjerneinfarkt osv.) som oppstår innen 3 måneder før første dose, eller ustabil arytmi eller ustabil angina pectoris med koronararteriesykdom som oppstår innen 1 måned før første dose, eller kongestiv hjertesvikt, eller allerede eksisterende symptomatisk vena cava superior syndrom, etc.;
5. en arteriovenøs trombotisk hendelse, slik som dyp venetrombose og lungeemboli, innen de foregående 3 månedene;
6. historie med levende svekket vaksinasjon innen 28 dager før den første studiedosen eller forventet behov for levende svekket vaksinasjon under studien;
7. aktiv hepatitt B (definert som positivt hepatitt B virus overflateantigen [HBsAg] testresultat og HBV-DNA testverdi ≥ 500 IE/ml);
8. Hepatitt C (definert som et positivt testresultat for hepatitt C-virusantistoff [HCV-Ab]);
9. historie med tuberkuloseinfeksjon eller behandling innen 1 år før undertegning av informert samtykke;
10. nærvær av alvorlig infeksjon innen 4 uker før første dose, inkludert, men ikke begrenset til, bakteriemi som krever sykehusinnleggelse, alvorlig lungebetennelse, etc.; eller aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling i henhold til NCI-CTCAE v5.0 grad ≥ 2 innen 2 uker før første dose, eller uforklarlig feber >38,5°C under screening/før første dose (etter utrederens skjønn, på grunn av onkologiske årsaker feber på grunn av svulstårsaker kan bli registrert);
11. tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon mottatt eller tiltenkt å bli mottatt;
12. Hemoptyse med maksimal daglig hemoptyse på ca. ≥2,5 ml innen 2 måneder før informert samtykke signeres; klinisk signifikante blødningssymptomer eller en tydelig blødningstendens innen 1 måned før undertegning av informert samtykke, f.eks. gastrointestinal blødning, blødende magesår, fekalt okkult blod ++ ved baseline, vaskulitt; kjente arvelige eller ervervede blødninger og trombotiske tendenser, f.eks. hemofili, nedsatt koagulasjonsevne, trombocytopeni, hypersplenisme, etc.;
13. unormal koagulasjon (INR > 1,5 eller APTT > 1,5 × ULN) med blødningstendens eller som gjennomgår trombolyse eller krever langvarig antikoagulasjon med warfarin eller heparin, eller som krever langvarig blodplatehemmende behandling (aspirin ≥ 300 mg/dag eller klopidogrel ≥ 75 mg/dag dag)
14. perifer nevropati ≥ grad 2 i henhold til NCI-CTCAE v5.0;
15. Komorbiditeter av andre infeksjonssykdommer som ikke er egnet for deltakelse i denne studien.