Una terapia combinada que incluye inmunoterapia anti-PD-1 en el cáncer rectal MSS con metástasis distal resecable (Miracle-1)

Criterios de inclusión:

• 18~75 años;
• El paciente firma el consentimiento informado;
• Puntuación ECOG 0~1;
• Colonoscopia inicial y patología: adenocarcinoma;
• RM: cáncer de recto situado a menos de 10 cm del ano;
• Las imágenes confirman que hay metástasis medibles en el hígado o el pulmón, que se evalúan como NED aceptables por discusión MDT;
• sin tratamiento previo;
• Los pacientes tienen una función orgánica adecuada;
• Sin contraindicaciones para la cirugía o la quimiorradiación;

• Los resultados de las pruebas pertinentes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis deben cumplir los siguientes requisitos:

  1. Examen de sangre de rutina (sin transfusión de sangre dentro de los 7 días anteriores a la selección, sin corrección con medicamentos de factor estimulante hematopoyético):

     • Hb≥90g/L
     • RAN≥1,5×10^9/L; CL≥0,5×10^9/L;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3.0×10^9/L, ≤15×10^9/L;

  2. Química sanguínea (sin transfusión de sangre o albúmina dentro de los 7 días previos a la selección):

     • ALT, AST≤1,5 LSN;
     • ALP≤2,5 LSN;
     • TBIL≤1,5 LSN;
     • Cr≤1,5 ULN, CrCL≥50 ml/min;
     • PT, APTT≤1,5 LSN, INR≤1,5 LSN(no recibe anticoagulación);
  3. TSH está dentro del rango normal; si TSH está fuera del rango normal, se deben investigar FT3 y FT4. Si no se pueden obtener los resultados de la prueba de FT3/FT4, se pueden aceptar T3 y T4. Si el nivel de T3/T4 es normal, se pueden seleccionar los pacientes.
  4. Análisis de orina: proteína en orina <2+; si la proteína en orina ≥2+, la cuantificación de proteína en orina de 24 horas debe ser ≤1g;
  5. Ecocardiografía: FEVI ≥55%;
  6. ECG de 12 derivaciones: Fridericia QTcF corregido <470 mseg.
• Tiempo de supervivencia esperado > 6 meses;
• El estado genético de KRAS, NRAS, BRAF y HER2 es claro;
• Pacientes con estabilidad de microsatélites o defectos de proteína de reparación de desajustes;
• Los pacientes están dispuestos y son capaces de seguir el protocolo durante el estudio, incluido el recibir tratamiento y el seguimiento y examen programados.

Criterio de exclusión:

Los pacientes no serán aceptados en este estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Historial de enfermedad relacionada con el tumor y tratamiento:

1. Edad <18 o >75 años;
2. otra malignidad dentro de los 5 años, excepto carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinoma de células escamosas de la piel, o carcinoma de células basales de la piel ampliamente controlado;
3. derrame pleural maligno o ascitis maligna;
4. pacientes con comorbilidades médicas graves que impiden la radioterapia y la cirugía;
5. previamente tratado;
6. evidencia clínica o radiológica de compresión de la médula espinal o un tumor dentro de los 3 mm de la médula espinal en la resonancia magnética
7. la presencia de metástasis a distancia además del hígado y los pulmones, incluyendo metástasis en múltiples ganglios linfáticos cerebrales, óseos, ováricos, peritoneales y retroperitoneales;
8. Pacientes que se consideren adecuados para usar un tratamiento sistémico intenso para lograr la conversión después de la discusión de MDT;
9. diagnóstico patológico de carcinoma de células indolentes;
10. pacientes con inestabilidad de microsatélites o dMMR;
11. pacientes con obstrucción intestinal, perforación intestinal, sangrado intestinal, etc. que requieren resección quirúrgica de emergencia;

2. Comorbilidades e historial de tratamiento:

1. Presencia de trastornos de inmunodeficiencia, incluidos los trastornos de inmunodeficiencia primaria (p. causada por factores genéticos) o trastornos de inmunodeficiencia secundaria (p. causados ​​por la infección por el VIH o por tratamientos relacionados con agentes inmunológicos, etc.);
2. Presencia de cualquier enfermedad autoinmune que aún requiera tratamiento o antecedentes de enfermedad autoinmune, incluidos, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad reumática de las válvulas cardíacas, glomerulonefritis, etc. Excluyendo el hipotiroidismo debido a tiroiditis autoinmune que requiere solo terapia de reemplazo hormonal y diabetes tipo I con glucosa en sangre estable y manejable;
3. neumonía intersticial conocida o sospechada; otra enfermedad pulmonar de moderada a grave que pueda interferir con la detección o el tratamiento de la toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco y afectar gravemente a la función respiratoria, incluida la fibrosis idiopática del tejido pulmonar, la neumonía mecanizada/bronquitis fina oclusiva, etc.;
4. enfermedad cardiovascular grave, incluidas, entre otras, las condiciones que cumplen los criterios de la NYHA (Clase III o superior), o infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (isquemia cerebral, infarto cerebral sintomático, etc.) que se produzca en los 3 meses anteriores a la primera dosis, o arritmia inestable o angina de pecho inestable con enfermedad de la arteria coronaria ocurrida dentro de 1 mes antes de la primera dosis, o insuficiencia cardíaca congestiva, o síndrome de vena cava superior sintomático preexistente, etc.;
5. un evento trombótico arteriovenoso, como trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, en los 3 meses anteriores;
6. antecedentes de vacunación con virus vivos atenuados dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del estudio o necesidad anticipada de vacunación con virus vivos atenuados durante el estudio;
7. hepatitis B activa (definida como resultado positivo de la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] y valor de la prueba del ADN del VHB ≥ 500 UI/ml);
8. Hepatitis C (definida como un resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [HCV-Ab]);
9. antecedentes de infección por tuberculosis o tratamiento en el año anterior a la firma del consentimiento informado;
10. presencia de infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, que incluye, entre otros, bacteriemia que requiere hospitalización, neumonía grave, etc.; o infección activa que requiera tratamiento antibiótico sistémico según NCI-CTCAE v5.0 grado ≥ 2 dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, o fiebre inexplicada >38,5 °C durante la selección/antes de la primera dosis (a discreción del investigador, debido a causas oncológicas) se puede inscribir fiebre por causas tumorales);
11. trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido recibido o destinado a recibir;
12. Hemoptisis con una hemoptisis diaria máxima de aproximadamente ≥2,5 ml en los 2 meses anteriores a la firma del consentimiento informado; síntomas de sangrado clínicamente significativos o una clara tendencia al sangrado en el mes anterior a la firma del consentimiento informado, p. sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica sangrante, sangre oculta en heces ++ al inicio, vasculitis; tendencias hemorrágicas y trombóticas hereditarias o adquiridas conocidas, p. hemofilia, deterioro de las habilidades de coagulación, trombocitopenia, hiperesplenismo, etc.;
13. coagulación anómala (INR > 1,5 o APTT > 1,5 × LSN) con tendencia hemorrágica o sometidos a trombólisis o que requieran anticoagulación a largo plazo con warfarina o heparina, o que requieran tratamiento antiplaquetario a largo plazo (aspirina ≥ 300 mg/día o clopidogrel ≥ 75 mg/ día)
14. neuropatía periférica ≥ grado 2 según NCI-CTCAE v5.0;
15. Comorbilidades de otras enfermedades infecciosas que no son adecuadas para participar en este estudio.