Pemigatinib治疗FGFR改变标准治疗失败的晚期胃肠道癌（不包括胆道癌）患者的单组II期探索性临床研究

纳入标准：

在实施与研究相关的任何程序之前，受试者必须签署书面 ICF；

1. 年龄≥18岁；
2. 经组织学或细胞学证实的晚期转移性胃肠道癌（胆道癌除外）；
3. 根据 RECIST v1.1 至少有一个可测量的病变；
4. 经组织学证实的FGFR1-3改变，包括但不限于扩增、突变、融合/重排等；
5. 标准治疗后疾病进展；
6. 既往未在一线治疗中使用靶向FGFR通路的小分子多靶点抑制剂（包括但不限于安罗替尼、乐伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼等）；
7. ECOG身体机能状态评分为0-1；
8. 预期生存时间>3个月；
9. 为获得足够器官功能的证据，受试者应满足以下实验室参数：

1）近14天未使用粒细胞集落刺激因子，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L； 2) 血小板计数≥100×109/L近14天未输血； 3) 血红蛋白 > 9 g/dL 最近 14 天未输血或使用促红细胞生成素； 4）总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）；或总胆红素> ULN，直接胆红素≤ ULN； 5）谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（肝转移患者ALT或AST≤5×ULN）； 6）血肌酐≤1.5×ULN且肌酐清除率（按Cockcroft-Gault公式计算）≥50mL/min； 7）良好的凝血功能：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN（接受抗凝治疗的受试者，PT在抗凝药物建议范围内是可以接受的）； 10. 有生育能力的女性应在研究药物首次给药前 3 天内（第 1 周期，第 1 天）进行的尿液或血清妊娠试验中获得阴性结果。 如果尿妊娠试验结果不能确定为阴性，则需要进行血液妊娠试验。 无生育能力的女性被定义为至少 1 年没有月经或接受过绝育手术或子宫切除术的女性； 11. 所有有受孕风险的受试者（包括他们的伴侣）应在整个治疗期间使用年失败率低于 1% 的避孕药，直至研究药物末次给药后 120 天（或最后一次给药后 180 天）化疗药物）。

排除标准：

1. 首次给药前5年内被诊断患有胃肠道癌以外的恶性肿瘤，不包括根治性治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或根治性切除的原位癌；
2. 以前接受过选择性 FGFR 抑制剂治疗；
3. 在研究药物首次给药前 28 天内接受过任何其他研究药物治疗或参加过另一项介入性临床试验，或在研究药物首次给药前 28 天内接受过抗肿瘤药物治疗（包括中草药）具有抗肿瘤适应症）；
4. 治疗开始前任何干预引起的毒性和/或并发症尚未恢复（即达到≤1级或基线状态，不包括乏力和脱发）；
5. 已知有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 如果疾病稳定（在第一次研究治疗前至少 4 周内没有进展的影像学证据），并且重复影像学和皮质类固醇没有新的或扩大的脑转移证据，则具有先前治疗的脑转移的受试者是合格的在研究治疗药物首次给药前至少 14 天内不需要。 无论临床稳定性如何，都应排除癌性脑膜炎患者；
6. 已知的同种异体移植或同种异体造血干细胞移植史；

7. 下列实验室参数异常的受试者：

   1. 血清磷酸盐 > ULN；
   2. 血清钙超过正常范围，或血清白蛋白超过正常范围时经血清白蛋白校正的钙浓度超过正常范围；
   3. 钾水平 < 正常下限 (LLN)；筛选时可以通过补充剂来纠正钾水平。
8. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史或免疫检测结果阳性；
9. 活动期存在严重感染或临床控制不佳；
10. 有明显临床症状需要引流的胸腔积液、腹水或心包积液；
11. 急性或慢性活动性乙型或丙型肝炎感染；乙型肝炎病毒 (HBV) DNA > 2000 IU/mL 或 104 拷贝/mL；丙型肝炎病毒 (HCV) RNA > 103 拷贝/mL；乙型肝炎表面抗原（HbsAg）和抗-HCV抗体同时阳性。 核苷酸抗病毒治疗后相关参数低于上述标准者可入组；
12. 具有临床意义或不受控制的心脏病，包括不稳定型心绞痛、第一次给药前 6 个月内发生的急性心肌梗死、III/IV 级充血性心力衰竭（纽约心脏协会）和不受控制的心律失常（装有起搏器或心房颤动但健康状况良好的受试者）允许控制心率）；
13. 心电图变化或病史被研究者认为具有临床意义；筛选时 QTcF 间期 > 480 毫秒；对于脑室内传导阻滞（QRS 间期 > 120 ms）的受试者，可以使用 JTc 间期代替 QTc 间期（在这种情况下，JTc 必须≤ 340 ms）；
14. 在最佳药物治疗后未控制的高血压（收缩压 > 160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg），或有高血压危象或高血压脑病史；
15. 伴有肝性脑病、肝肾综合征或 Child-Pugh B 级或 C 级肝硬化。
16. 在研究治疗首次给药前 4 周内接受过大手术（开颅手术、开胸手术或剖腹手术），或将在研究治疗期间接受大手术；
17. 在治疗开始前未从大手术的毒性和/或并发症中完全恢复；
18. 孕妇或哺乳期妇女，或预期在研究期间从筛选访视到完成安全性随访访视（男性受试者最后一次给药后 90 天）期间怀孕或分娩的受试者；
19. 在研究药物首次给药前 4 周内接受过放疗。 受试者必须完全从放疗相关毒性中恢复，不需要皮质类固醇治疗，并且必须排除放射性肺炎。 对于非中枢神经系统疾病的姑息性放疗，允许有 2 周的清除期；
20. 有钙磷代谢障碍或全身电解质代谢失调伴软组织异位钙化病史（不包括外伤、疾病、外伤等引起的无全身电解质代谢失调的皮肤、肾脏、肌腱、血管等软组织钙化）老年）;
21. 经眼科检查证实有临床意义的角膜或视网膜疾病；
22. 在研究药物首次给药前 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用过任何强效 CYP3A4 抑制剂（详见附录 A）或诱导剂。 酮康唑允许外用；
23. 已知对 pemigatinib 或 pemigatinib 的赋形剂有过敏反应；
24. 不能或不愿吞服pemigatinib或患有可能干扰吸收、代谢或排泄的重大消化系统疾病；
25. 有维生素 D 缺乏病史且需要超生理剂量维生素 D 的受试者（膳食维生素 D 补充剂除外）；
26. 其他急性或慢性疾病、精神疾病或实验室异常可能导致与研究参与或研究药物管理相关的风险增加或干扰研究结果的解释，并根据研究者的判断取消患者的研究资格。