En enarmad fas II Exploratorisk klinisk studie av pemigatinib vid behandling av avancerad gastrointestinal cancer (exklusive gallvägscancer) patienter med FGFR-förändringar som har misslyckats med standardterapi

Inklusionskriterier:

Försökspersonerna måste underteckna en skriftlig ICF innan genomförandet av några procedurer relaterade till studien;

1. Ålder ≥ 18 år gammal;
2. Med histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad metastaserad gastrointestinal cancer (exklusive gallvägscancer);
3. Ha minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1;
4. Med histologiskt bekräftade FGFR1-3-förändringar, inklusive men inte begränsat till amplifiering, mutation, fusion/omarrangemang, etc.;
5. Med sjukdomsprogression efter en standardterapi;
6. Ingen tidigare användning av småmolekylära multi-target-hämmare riktade mot FGFR-vägen i frontlinjebehandlingen (inklusive men inte begränsat till anlotinib, lenvatinib, sorafenib, apatinib, etc.);
7. ECOG fysisk prestationsstatus poäng på 0-1;
8. Förväntad överlevnadstid > 3 månader;
9. För bevis på tillräckliga organfunktioner ska försökspersonerna uppfylla följande laboratorieparametrar:

1) Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5×109/L utan användning av granulocytkolonistimulerande faktor under de senaste 14 dagarna; 2) Trombocytantal ≥ 100×109/L utan blodtransfusion under de senaste 14 dagarna; 3) Hemoglobin > 9 g/dL utan blodtransfusion eller användning av erytropoietin under de senaste 14 dagarna; 4) Totalt bilirubin ≤ 1,5×övre normalgräns (ULN); eller totalt bilirubin > ULN, direkt bilirubin ≤ ULN; 5) Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5×ULN (ALT eller AST ≤ 5×ULN för patienter med levermetastaser); 6) Blodkreatinin ≤ 1,5×ULN och kreatininclearance (beräknat med Cockcroft-Gaults formel) ≥ 50 ml/min; 7) Bra koagulationsfunktion: internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN (För patienter som får en antikoagulantbehandling är PT inom det föreslagna intervallet för det antikoagulerande läkemedlet acceptabelt); 10. Kvinnor i fertil ålder ska få ett negativt resultat i urin- eller serumgraviditetstestet som utförs inom 3 dagar före den första dosen av prövningsläkemedlet (cykel 1, dag 1). Om resultatet av uringraviditetstestet inte kan identifieras som negativt, behövs ett blodgraviditetstest. Kvinnor i icke fertil ålder definieras som de som inte har haft mens på minst 1 år eller som har genomgått kirurgisk sterilisering eller hysterektomi; 11. Alla försökspersoner med risk för befruktning (inklusive deras partner) ska använda preventivmedel med en årlig misslyckandefrekvens på mindre än 1 % under hela behandlingsperioden upp till 120 dagar efter den sista dosen av prövningsläkemedlet (eller 180 dagar efter den sista dosen av kemoterapiläkemedlet).

Exklusions kriterier:

1. Diagnostiserats med maligna tumörer andra än gastrointestinala cancer inom 5 år före den första dosen, exklusive radikalt botat kutant basalcellscancer, kutant skivepitelcancer och/eller radikalt resekerat karcinom in situ;
2. Tidigare behandlad med selektiva FGFR-hämmare;
3. Har fått någon annan prövningsläkemedelsbehandling eller deltagit i en annan interventionell klinisk prövning inom 28 dagar före den första dosen av prövningsläkemedlet, eller har fått antitumörbehandling inom 28 dagar före den första dosen av prövningsläkemedlet (inklusive kinesisk örtmedicin med antitumörindikationer);
4. inte har återhämtat sig (d.v.s. uppnått ≤ grad 1 eller baslinjestatus, exklusive asteni och alopeci) från toxicitet och/eller komplikationer orsakade av någon intervention innan behandlingen påbörjades;
5. Med känd symptomatisk metastasering i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser är berättigade om sjukdomen är stabil (inga avbildningsbevis för progression under minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen), det inte finns några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser vid upprepad bildbehandling och kortikosteroider krävs inte minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med karcinomatös meningit ska uteslutas oavsett deras kliniska stabilitet;
6. Känd historia av allotransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation;

7. Försökspersoner med onormala laboratorieparametrar listade nedan:

   1. Serumfosfat > ULN;
   2. Serumkalcium överstiger det normala intervallet, eller så överskrider kalciumkoncentrationen korrigerad för serumalbumin det normala intervallet när serumalbumin överskrider det normala intervallet;
   3. Kaliumnivå < undre normalgräns (LLN); kaliumnivåer kan korrigeras genom tillskott vid screening.
8. Med känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller bekräftad med positiva immuntestresultat;
9. Närvaro av allvarlig infektion i den aktiva fasen eller med dålig klinisk kontroll;
10. Pleurautgjutning, ascites eller perikardiell utgjutning med uppenbara kliniska symtom som kräver dränering;
11. Akut eller kronisk aktiv hepatit B- eller C-infektion; hepatit B-virus (HBV) DNA > 2000 IE/ml eller 104 kopior/ml; hepatit C-virus (HCV) RNA > 103 kopior/ml; hepatit B ytantigen (HbsAg) och anti-HCV antikropp positiva samtidigt. De som med relevanta parametrar lägre än ovanstående kriterier efter nukleotid antiviral behandling kan inkluderas;
12. Med kliniskt signifikanta eller okontrollerade hjärtsjukdomar, inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt inom 6 månader före den första dosen, kronisk hjärtsvikt grad III/IV (New York Heart Association) och okontrollerad arytmi (patienter med pacemaker eller med förmaksflimmer men väl kontrollerad hjärtfrekvens är tillåtna);
13. Med EKG-förändringar eller medicinsk historia som prövaren anser vara kliniskt signifikant; QTcF-intervall > 480 ms vid screening; för patienter med intraventrikulär ledningsblockad (QRS-intervall > 120 ms) kan JTc-intervall användas istället för QTc-intervall (i sådana fall måste JTc vara ≤ 340 ms);
14. Med okontrollerad hypertoni (systoliskt tryck > 160 mmHg eller diastoliskt tryck > 100 mmHg) efter optimal medicinsk behandling, eller en historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati;
15. Med leverencefalopati, hepatorenalt syndrom eller levercirros med Child-Pugh grad B eller C.
16. Har genomgått en större operation (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, eller kommer att genomgå en större operation under studiebehandlingsperioden;
17. Inte helt återställd från toxicitet och/eller komplikationer av en större operation innan behandlingen påbörjades;
18. Gravida eller ammande kvinnor eller försökspersoner som förväntas bli gravida eller föda under studieperioden från screeningbesöket till slutförandet av säkerhetsuppföljningsbesöket (90 dagar efter den sista dosen för manliga försökspersoner);
19. Har fått strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av prövningsläkemedlet. Försökspersonerna måste vara helt återställda från strålbehandlingsrelaterad toxicitet, utan behov av kortikosteroidbehandling, och strålningspneumonit måste uteslutas. För palliativ strålbehandling för icke-CNS-sjukdomar tillåts en 2-veckors tvättperiod;
20. Har en historia av störningar i kalcium- och fosformetabolism eller systemisk elektrolytmetabolism obalans med ektopisk förkalkning av mjuka vävnader (exklusive förkalkning av mjuka vävnader som hud, njurar, senor eller blodkärl utan systemisk elektrolytmetabolism obalans orsakad av skada, sjukdom och gammal ålder);
21. Kliniskt signifikanta hornhinne- eller retinalsjukdomar bekräftade genom oftalmologisk undersökning;
22. Har använt någon potent CYP3A4-hämmare (se bilaga A för detaljer) eller inducerare inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av prövningsläkemedlet. Ketokonazol är tillåtet för extern användning;
23. Med kända allergiska reaktioner mot pemigatinib eller hjälpämnen av pemigatinib;
24. Kan inte eller vill svälja pemigatinib eller lider av betydande sjukdomar i matsmältningssystemet som kan störa absorption, metabolism eller utsöndring;
25. Försökspersoner med en historia av D-vitaminbrist som kräver suprafysiologisk dos av D-vitamin (förutom kosttillskott av D-vitamin);
26. Andra akuta eller kroniska sjukdomar, psykiatriska störningar eller laboratorieavvikelser som kan resultera i en ökad risk förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsläkemedel eller stör tolkningen av studieresultat och diskvalificerar patienter från studien enligt utredarens bedömning.