Een Fase II verkennend klinisch onderzoek met één arm naar pemigatinib bij de behandeling van vergevorderde gastro-intestinale kanker (exclusief galwegkanker) Patiënten met FGFR-veranderingen bij wie de standaardtherapie niet is aangeslagen

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten een schriftelijke ICF ondertekenen voorafgaand aan de implementatie van procedures met betrekking tot het onderzoek;

1. Leeftijd ≥ 18 jaar oud;
2. Met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde uitgezaaide gastro-intestinale kanker (exclusief galwegkanker);
3. Ten minste één meetbare laesie hebben volgens RECIST v1.1;
4. Met histologisch bevestigde FGFR1-3-veranderingen, inclusief maar niet beperkt tot amplificatie, mutatie, fusie/herschikking, enz.;
5. Bij ziekteprogressie na een standaardtherapie;
6. Geen eerder gebruik van multi-target-remmers met kleine moleculen gericht op de FGFR-route in de eerstelijnstherapie (inclusief maar niet beperkt tot alotinib, lenvatinib, sorafenib, apatinib, enz.);
7. ECOG fysieke prestatiestatusscore van 0-1;
8. Verwachte overlevingstijd > 3 maanden;
9. Voor bewijs van voldoende orgaanfuncties moeten de proefpersonen voldoen aan de volgende laboratoriumparameters:

1) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l zonder gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor in de afgelopen 14 dagen; 2) Aantal bloedplaatjes ≥ 100×109/L zonder bloedtransfusie in de afgelopen 14 dagen; 3) Hemoglobine > 9 g/dL zonder bloedtransfusie of gebruik van erytropoëtine in de afgelopen 14 dagen; 4) Totaal bilirubine ≤ 1,5×bovengrens van normaal (ULN); of totaal bilirubine > ULN, direct bilirubine ≤ ULN; 5) Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5×ULN (ALAT of ASAT ≤ 5×ULN voor patiënten met levermetastasen); 6) Bloedcreatinine ≤ 1,5×ULN en creatinineklaring (berekend met de formule van Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min; 7) Goede stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN (voor personen die een antistollingstherapie krijgen, is PT binnen het voorgestelde bereik voor het antistollingsmiddel aanvaardbaar); 10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd krijgen een negatief resultaat in de urine- of serumzwangerschapstest die wordt uitgevoerd binnen 3 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (cyclus 1, dag 1). Als het resultaat van de urinezwangerschapstest niet als negatief kan worden geïdentificeerd, is een bloedzwangerschapstest nodig. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als vrouwen die gedurende ten minste 1 jaar niet menstrueren of die een chirurgische sterilisatie of hysterectomie hebben ondergaan; 11. Alle proefpersonen die het risico lopen zwanger te worden (inclusief hun partners) zullen voorbehoedsmiddelen gebruiken met een jaarlijks faalpercentage van minder dan 1% gedurende de gehele behandelingsperiode tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (of 180 dagen na de laatste dosis van het chemotherapiemedicijn).

Uitsluitingscriteria:

1. gediagnosticeerd met andere kwaadaardige tumoren dan gastro-intestinale kanker binnen 5 jaar vóór de eerste dosis, met uitzondering van radicaal genezen basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of in situ radicaal gereseceerd carcinoom;
2. Eerder behandeld met selectieve FGFR-remmers;
3. Een andere experimentele geneesmiddelbehandeling hebben gekregen of hebben deelgenomen aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of een behandeling met antitumorgeneesmiddelen hebben gekregen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief Chinese kruidengeneesmiddelen met antitumorindicaties);
4. Niet hersteld zijn (d.w.z. ≤ graad 1 of de basislijnstatus bereikt, met uitzondering van asthenie en alopecia) van toxiciteit en/of complicaties veroorzaakt door een interventie vóór de start van de behandeling;
5. Met bekende symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als de ziekte stabiel is (geen beeldvormend bewijs van progressie in ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling), er geen bewijs is van nieuwe of vergrote hersenmetastasen bij herhaalde beeldvorming en corticosteroïden. niet nodig zijn gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met carcinomateuze meningitis moeten worden uitgesloten, ongeacht hun klinische stabiliteit;
6. Bekende voorgeschiedenis van allotransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;

7. Onderwerpen met abnormale laboratoriumparameters die hieronder worden vermeld:

   1. Serumfosfaat > ULN;
   2. Serumcalcium overschrijdt het normale bereik, of de voor serumalbumine gecorrigeerde calciumconcentratie overschrijdt het normale bereik wanneer serumalbumine het normale bereik overschrijdt;
   3. Kaliumgehalte < ondergrens van normaal (LLN); kaliumspiegels kunnen worden gecorrigeerd door supplementen bij screening.
8. Met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bevestigd met positieve immuuntestresultaten;
9. Aanwezigheid van ernstige infectie in de actieve fase of met slechte klinische controle;
10. Pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie met duidelijke klinische symptomen die drainage vereisen;
11. Acute of chronische actieve hepatitis B- of C-infectie; hepatitis B-virus (HBV) DNA > 2000 IE/ml of 104 kopieën/ml; hepatitis C-virus (HCV) RNA > 103 kopieën/ml; gelijktijdig hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) en anti-HCV-antilichaampositief. Degenen die met relevante parameters lager dan de bovenstaande criteria na nucleotide antivirale behandeling kunnen worden ingeschreven;
12. Bij klinisch significante of ongecontroleerde hartaandoeningen, waaronder onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de eerste dosis, congestief hartfalen graad III/IV (New York Heart Association) en ongecontroleerde aritmie (patiënten met pacemakers of met atriumfibrilleren maar goed gecontroleerde hartslag zijn toegestaan);
13. Met ECG-veranderingen of medische geschiedenis die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd; QTcF-interval > 480 ms bij screening; voor proefpersonen met een intraventriculair geleidingsblok (QRS-interval > 120 ms), kan JTc-interval worden gebruikt in plaats van QTc-interval (in dergelijke gevallen moet JTc ≤ 340 ms zijn);
14. Met ongecontroleerde hypertensie (systolische druk > 160 mmHg of diastolische druk > 100 mmHg) na de optimale medische behandeling, of een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;
15. Met hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of levercirrose met Child-Pugh graad B of C.
16. een grote operatie hebben ondergaan (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling, of een grote operatie zullen ondergaan tijdens de studiebehandelingsperiode;
17. Niet volledig hersteld van toxiciteit en/of complicaties van een grote operatie voor aanvang van de behandeling;
18. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of proefpersonen die naar verwachting zwanger zullen worden of zullen bevallen tijdens de studieperiode vanaf het screeningsbezoek tot de voltooiing van het veiligheidscontrolebezoek (90 dagen na de laatste dosis voor mannelijke proefpersonen);
19. Radiotherapie hebben gekregen binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De proefpersonen moeten volledig hersteld zijn van radiotherapiegerelateerde toxiciteit, zonder dat behandeling met corticosteroïden nodig is, en bestralingspneumonitis moet worden uitgesloten. Voor palliatieve radiotherapie voor niet-CZS-ziekten is een wash-outperiode van 2 weken toegestaan;
20. Een voorgeschiedenis hebben van stoornissen van het calcium- en fosformetabolisme of systemische verstoring van het elektrolytenmetabolisme met ectopische verkalking van zachte weefsels (exclusief verkalking van zachte weefsels zoals huid, nieren, pezen of bloedvaten zonder systemische verstoring van het elektrolytenmetabolisme veroorzaakt door letsel, ziekte en oude leeftijd);
21. Klinisch significante hoornvlies- of netvliesaandoeningen bevestigd door oogheelkundig onderzoek;
22. Een krachtige CYP3A4-remmer (zie Bijlage A voor details) of inductor hebben gebruikt binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Ketoconazol is toegestaan ​​voor uitwendig gebruik;
23. Met bekende allergische reacties op pemigatinib of hulpstoffen van pemigatinib;
24. Pemigatinib niet kunnen of willen slikken of lijden aan ernstige spijsverteringsstelselaandoeningen die de absorptie, het metabolisme of de uitscheiding kunnen verstoren;
25. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van vitamine D-tekort die een suprafysiologische dosis vitamine D nodig hebben (behalve vitamine D-supplementen in de voeding);
26. Andere acute of chronische ziekten, psychiatrische stoornissen of laboratoriumafwijkingen die kunnen leiden tot een verhoogd risico in verband met studiedeelname of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of die de interpretatie van onderzoeksresultaten verstoren, en patiënten diskwalificeren voor de studie naar het oordeel van de onderzoeker.