Egykarú, II. fázisú feltáró klinikai vizsgálat a pemigatinibről előrehaladott gasztrointesztinális rák (kivéve epeúti rák) kezelésében olyan FGFR-elváltozásban szenvedő betegeknél, akiknél a standard terápia sikertelen volt

Bevételi kritériumok:

Az alanyoknak írásos ICF-et kell aláírniuk a vizsgálattal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt;

1. ≥ 18 éves kor;
2. Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott metasztatikus gyomor-bélrák (kivéve az epeúti rák);
3. Legalább egy mérhető léziója van a RECIST v1.1 szerint;
4. Szövettanilag igazolt FGFR1-3 elváltozásokkal, beleértve, de nem kizárólagosan az amplifikációt, mutációt, fúziót/átrendeződést stb.;
5. A betegség progressziójával standard terápia után;
6. Korábban nem használtak az FGFR útvonalat célzó kis molekulájú, többcélú inhibitorokat a front-line terápiában (beleértve, de nem kizárólagosan az anlotinibet, lenvatinibet, sorafenibet, apatinibet stb.);
7. Az ECOG fizikai teljesítőképesség állapota 0-1;
8. Várható túlélési idő > 3 hónap;
9. A megfelelő szervfunkciók bizonyításához az alanyoknak meg kell felelniük a következő laboratóriumi paramétereknek:

1) Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5×109/L granulocita kolónia stimuláló faktor használata nélkül az elmúlt 14 napban; 2) Thrombocytaszám ≥ 100×109/L vérátömlesztés nélkül az elmúlt 14 napban; 3) Hemoglobin > 9 g/dl vérátömlesztés vagy eritropoetin használata nélkül az elmúlt 14 napban; 4) Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normálérték felső határa (ULN); vagy összbilirubin > ULN, direkt bilirubin ≤ ULN; 5) Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN (ALT vagy AST ≤ 5 × ULN májmetasztázisos betegeknél); 6) Vér kreatinin ≤ 1,5 × ULN és kreatinin clearance (Cockcroft-Gault képlet alapján számítva) ≥ 50 ml/perc; 7) Jó véralvadási funkció: nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN (Antikoaguláns kezelésben részesülő alanyok esetén a PT az antikoaguláns gyógyszerre javasolt tartományon belül elfogadható); 10. A fogamzóképes korú nőknek a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 3 napon belül (1. ciklus, 1. nap) végzett vizelet vagy szérum terhességi teszt negatív eredményt kell kapnia. Ha a vizelet terhességi teszt eredménye nem azonosítható negatívnak, véres terhességi tesztre van szükség. Nem fogamzóképes nőknek minősülnek azok, akiknek legalább 1 éve nem volt menstruációjuk, vagy akiket műtéti sterilizáción vagy méheltávolításon estek át; 11. A fogamzás kockázatának kitett alanyoknak (beleértve partnereiket is) olyan fogamzásgátlót kell használniuk, amelynek éves sikertelenségi aránya kevesebb, mint 1%, a teljes kezelési időszak alatt a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig (vagy az utolsó adag után 180 napig). a kemoterápiás gyógyszer).

Kizárási kritériumok:

1. A gyomor-bélrendszeri ráktól eltérő rosszindulatú daganatokkal diagnosztizáltak az első adag beadása előtt 5 éven belül, kivéve a radikálisan gyógyult bőr bazálissejtes karcinómát, a bőr laphámsejtes karcinómáját és/vagy in situ radikálisan reszekált karcinómát;
2. Korábban szelektív FGFR-gátlókkal kezelték;
3. A vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül bármilyen más vizsgálati gyógyszeres kezelésben részesült, vagy más intervenciós klinikai vizsgálatban vett részt, vagy a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül daganatellenes gyógyszeres kezelésben részesült (beleértve a kínai gyógynövényeket is). daganatellenes indikációkkal);
4. a kezelés megkezdése előtt nem gyógyultak fel (azaz elérték az 1. fokozatot vagy az alapállapotot, kivéve az astheniát és az alopeciát) a toxicitásból és/vagy a szövődményekből, amelyeket bármilyen beavatkozás okozott;
5. Ismert tünetekkel járó központi idegrendszeri áttéttel és/vagy karcinómás agyhártyagyulladással. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok alkalmasak, ha a betegség stabil (nincs képalkotó bizonyíték a progresszióra legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt), nincs bizonyíték új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra az ismételt képalkotás során és kortikoszteroidok nem szükséges legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A karcinómás meningitisben szenvedő betegeket klinikai stabilitásuktól függetlenül ki kell zárni;
6. Allotranszplantáció vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció ismert története;

7. Az alábbiakban felsorolt ​​kóros laboratóriumi paraméterekkel rendelkező alanyok:

   1. Szérum foszfát > ULN;
   2. A szérum kalcium meghaladja a normál tartományt, vagy a szérum albuminra korrigált kalciumkoncentráció meghaladja a normál tartományt, ha a szérum albumin meghaladja a normál tartományt;
   3. Káliumszint < a normál alsó határa (LLN); a káliumszint a szűréskor pótlásokkal korrigálható.
8. Ha az anamnézisben humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés szerepel, vagy pozitív immunteszt-eredmény igazolt;
9. Súlyos fertőzés jelenléte az aktív fázisban vagy rossz klinikai kontroll mellett;
10. Pleurális folyadékgyülem, ascites vagy szívburok folyadékgyülem nyilvánvaló klinikai tünetekkel, amelyek vízelvezetést igényelnek;
11. Akut vagy krónikus aktív hepatitis B vagy C fertőzés; hepatitis B vírus (HBV) DNS > 2000 NE/ml vagy 104 kópia/ml; hepatitis C vírus (HCV) RNS > 103 kópia/ml; hepatitis B felszíni antigén (HbsAg) és anti-HCV antitest egyidejűleg pozitív. Azok jelentkezhetnek, akik a fenti kritériumoknál alacsonyabb paraméterekkel rendelkeznek a nukleotid vírusellenes kezelés után;
12. Klinikailag jelentős vagy kontrollálatlan szívbetegségek esetén, beleértve az instabil anginát, akut szívinfarktust az első adag beadása előtt 6 hónapon belül, III/IV-es fokozatú pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association) és kontrollálatlan szívritmuszavart (pacemakerrel vagy pitvarfibrillációval rendelkező, de jól működő személyek szabályozott pulzusszám megengedett);
13. EKG-változások vagy a kórelőzmény a vizsgáló által klinikailag jelentősnek ítélt; QTcF intervallum > 480 ms szűréskor; intraventrikuláris vezetési blokkal rendelkező személyeknél (QRS intervallum > 120 ms) a QTc intervallum helyett JTc intervallum használható (ilyen esetekben a JTc-nek ≤ 340 ms-nak kell lennie);
14. Nem kontrollált magas vérnyomásban (szisztolés nyomás > 160 Hgmm vagy diasztolés nyomás > 100 Hgmm) az optimális orvosi kezelést követően, vagy a kórelőzményében hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia szerepel;
15. Hepatikus encephalopathia, hepatorenalis szindróma vagy Child-Pugh B vagy C fokozatú májcirrhosis esetén.
16. A vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül jelentős műtéten (koponya-, mellkasi vagy laparotómia) esett át, vagy a vizsgálati kezelési időszak alatt jelentős műtéten esik át;
17. a kezelés megkezdése előtt nem gyógyult fel teljesen a toxicitásból és/vagy egy jelentős műtét során bekövetkezett szövődményekből;
18. Terhes vagy szoptató nők vagy alanyok, akik várhatóan teherbe esnek vagy szülnek a vizsgálati időszak alatt, a szűrővizsgálattól a biztonsági utóellenőrző látogatásig (férfi alanyok esetében 90 nappal az utolsó adag után);
19. sugárkezelésben részesült a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül. Az alanyoknak teljesen fel kell gyógyulniuk a sugárterápiával összefüggő toxicitásból, kortikoszteroid kezelés nélkül, és ki kell zárni a sugárkezeléssel összefüggő tüdőgyulladást. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív sugárterápiája esetén 2 hetes kimosási időszak megengedett;
20. Anamnézisében kalcium- és foszfor-anyagcsere-zavarok vagy szisztémás elektrolit-anyagcsere-egyensúly-zavarok szerepelnek a lágy szövetek méhen kívüli meszesedésével (kivéve a lágy szövetek, például bőr, vesék, inak vagy erek meszesedését, sérülés, betegség vagy betegség által okozott szisztémás elektrolit-anyagcsere-egyensúlyzavar nélkül). öreg kor);
21. Szemészeti vizsgálattal igazolt, klinikailag jelentős szaruhártya vagy retina betegségek;
22. Használt bármilyen erős CYP3A4 inhibitort (részletekért lásd az A függeléket) vagy induktort a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb). A ketokonazol külső használatra megengedett;
23. A pemigatinibre vagy a pemigatinib segédanyagaira adott ismert allergiás reakciók esetén;
24. Nem tudja vagy nem akarja lenyelni a pemigatinibet, vagy jelentős emésztőrendszeri betegségben szenved, amely zavarhatja a felszívódást, az anyagcserét vagy a kiválasztást;
25. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében D-vitamin-hiány szerepel, akiknek szuprafiziológiás dózisú D-vitaminra van szükségük (kivéve az étrendi D-vitamin-kiegészítőket);
26. Egyéb akut vagy krónikus betegségek, pszichiátriai rendellenességek vagy laboratóriumi eltérések, amelyek a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer beadásával kapcsolatos fokozott kockázatot eredményezhetnek, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint kizárhatják a betegeket a vizsgálatból.