Yksihaarainen vaiheen II kliininen tutkimus pemigatinibistä edenneen maha-suolikanavan syövän (lukuun ottamatta sappitiesyöpää) potilaiden hoidossa, joilla on FGFR-muutoksia ja jotka eivät ole saaneet standardihoitoa

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkittavien on allekirjoitettava kirjallinen ICF ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden toteuttamista;

1. Ikä ≥ 18 vuotta vanha;
2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt metastaattinen maha-suolikanavan syöpä (lukuun ottamatta sappitiesyöpää);
3. sinulla on vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST v1.1:n mukainen leesio;
4. Histologisesti vahvistetuilla FGFR1-3-muutoksilla, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, amplifikaatio, mutaatio, fuusio/uudelleenjärjestely jne.;
5. Taudin eteneminen tavanomaisen hoidon jälkeen;
6. Ei aikaisempaa FGFR-reittiin kohdistuvien pienimolekyylisten monikohde-inhibiittoreiden käyttöä etulinjan hoidossa (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, anlotinibi, lenvatinibi, sorafenibi, apatinibi jne.);
7. ECOG-fyysisen suorituskyvyn tilapisteet 0-1;
8. Odotettu eloonjäämisaika > 3 kuukautta;
9. Riittävien elinten toiminnan osoittamiseksi koehenkilöiden on täytettävä seuraavat laboratorioparametrit:

1) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää viimeisen 14 päivän aikana; 2) Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l ilman verensiirtoa viimeisten 14 päivän aikana; 3) Hemoglobiini > 9 g/dl ilman verensiirtoa tai erytropoietiinin käyttöä viimeisten 14 päivän aikana; 4) kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); tai kokonaisbilirubiini > ULN, suora bilirubiini ≤ ULN; 5) aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (ALT tai AST ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaasi); 6) Veren kreatiniini ≤ 1,5 × ULN ja kreatiniinipuhdistuma (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla) ≥ 50 ml/min; 7) Hyvä hyytymistoiminto: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN (Koehenkilöille, jotka saavat antikoagulanttihoitoa, PT hyytymistä estävälle lääkkeelle ehdotetulla alueella on hyväksyttävä); 10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee saada negatiivinen tulos virtsan tai seerumin raskaustestissä 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (jakso 1, päivä 1). Jos virtsan raskaustestin tulosta ei voida tunnistaa negatiiviseksi, tarvitaan verikoe. Naisilla, jotka eivät voi tulla raskaaksi, määritellään ne, joilla ei ole ollut kuukautisia vähintään 1 vuoteen tai joille on tehty kirurginen sterilointi tai kohdunpoisto; 11. Kaikkien hedelmöittymisriskissä olevien koehenkilöiden (mukaan lukien heidän kumppaninsa) tulee käyttää ehkäisymenetelmiä, joiden vuotuinen epäonnistumisprosentti on alle 1 % koko hoitojakson ajan 120 päivään asti viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (tai 180 päivää viimeisen lääkeannoksen jälkeen). kemoterapian lääke).

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin maha-suolikanavan syöpä diagnosoitu 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta radikaalisti parannettua ihon tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää ja/tai radikaalisti leikattua karsinoomaa in situ;
2. Aiemmin käsitelty selektiivisillä FGFR-estäjillä;
3. olet saanut muuta tutkimuslääkehoitoa tai osallistunut toiseen interventiokliiniseen tutkimukseen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai olet saanut kasvainlääkehoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (mukaan lukien kiinalainen kasviperäinen lääketiede kasvainten vastaisilla indikaatioilla);
4. eivät ole toipuneet (eli saavuttaneet ≤ asteen 1 tai perustilan, pois lukien astenia ja hiustenlähtö) toksisuudesta ja/tai komplikaatioista, jotka ovat aiheutuneet minkään toimenpiteen ennen hoidon aloittamista;
5. Tunnettu oireinen keskushermoston etäpesäke ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos sairaus on stabiili (ei kuvantamisnäyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta), uusista tai laajenevista aivometastaasseista ei ole näyttöä toistuvissa kuvantamisessa ja kortikosteroideja. ei vaadita vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, tulee sulkea pois kliinisestä stabiilisuudestaan ​​huolimatta.
6. Tunnettu allotransplantaatio tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto;

7. Poikkeavat laboratorioparametrit alla lueteltuina:

   1. Seerumin fosfaatti > ULN;
   2. Seerumin kalsium ylittää normaalin alueen tai seerumin albumiinilla korjattu kalsiumpitoisuus ylittää normaalin alueen, kun seerumin albumiini ylittää normaalin alueen;
   3. kaliumtaso < normaalin alaraja (LLN); kaliumtasoja voidaan korjata lisäravinteilla seulonnassa.
8. joilla on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai vahvistettu positiivisilla immuunitestituloksilla;
9. Vaikean infektion esiintyminen aktiivisessa vaiheessa tai huonossa kliinisessä hallinnassa;
10. Keuhkopussin effuusio, askites tai perikardiaalinen effuusio, jossa on selviä kliinisiä oireita, jotka vaativat tyhjennystä;
11. Akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio; hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA > 2000 IU/ml tai 104 kopiota/ml; hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA > 103 kopiota/ml; hepatiitti B -pinta-antigeeni (HbsAg) ja anti-HCV-vasta-aine positiivisia samanaikaisesti. Ne, joiden asiaankuuluvat parametrit ovat edellä mainittuja kriteerejä pienemmät nukleotidiviruksen vastaisen hoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan;
12. Kliinisesti merkittävät tai hallitsemattomat sydänsairaudet, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, asteen III/IV sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association) ja hallitsematon rytmihäiriö (potilaat, joilla on sydämentahdistin tai eteisvärinä, mutta hyvin kontrolloitu syke sallittu);
13. EKG-muutokset tai sairaushistoria, joita tutkija pitää kliinisesti merkittävinä; QTcF-väli > 480 ms seulonnassa; koehenkilöille, joilla on intraventrikulaarinen johtumiskatkos (QRS-väli > 120 ms), QTc-ajan sijasta voidaan käyttää JTc-väliä (tällaisissa tapauksissa JTc:n on oltava ≤ 340 ms);
14. Jos sinulla on hallitsematon verenpaine (systolinen paine > 160 mmHg tai diastolinen paine > 100 mmHg) optimaalisen lääkehoidon jälkeen tai sinulla on ollut hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia;
15. Maksan enkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai maksakirroosi ja Child-Pugh-aste B tai C.
16. olet saanut suuren leikkauksen (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, tai jolle on tehty suuri leikkaus tutkimushoitojakson aikana;
17. ei ole täysin toipunut toksisuudesta ja/tai suuren leikkauksen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista;
18. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai koehenkilöt, joiden odotetaan tulevan raskaaksi tai synnyttävän tutkimusjakson aikana seulontakäynnistä turvallisuusseurantakäynnin päättymiseen (90 päivää viimeisen annoksen jälkeen miespuolisille koehenkilöille);
19. Olet saanut sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaiden on oltava täysin toipuneet sädehoitoon liittyvästä toksisuudesta ilman kortikosteroidihoitoa, ja säteilykeuhkotulehdus on suljettava pois. Muiden kuin keskushermoston sairauksien palliatiivisessa sädehoidossa sallitaan 2 viikon pesujakso;
20. Sinulla on ollut kalsiumin ja fosforin aineenvaihdunnan häiriöitä tai systeemistä elektrolyyttiaineenvaihdunnan epätasapainoa, johon liittyy pehmytkudosten kohdunulkoinen kalkkeutuminen (pois lukien pehmytkudosten, kuten ihon, munuaisten, jänteiden tai verisuonten kalkkeutuminen ilman vamman, sairauden tai systeemisen elektrolyyttiaineenvaihdunnan epätasapainoa vanhuus);
21. Kliinisesti merkittävät sarveiskalvon tai verkkokalvon sairaudet, jotka on vahvistettu oftalmologisella tutkimuksella;
22. olet käyttänyt mitä tahansa voimakasta CYP3A4:n estäjää (katso lisätietoja liitteestä A) tai indusoijaa 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Ketokonatsoli on sallittu ulkoiseen käyttöön;
23. Tiedossa olevat allergiset reaktiot pemigatinibille tai pemigatinibin apuaineille;
24. jotka eivät pysty tai eivät halua niellä pemigatinibia tai kärsivät merkittävistä ruoansulatuskanavan sairauksista, jotka voivat häiritä imeytymistä, aineenvaihduntaa tai erittymistä;
25. Potilaat, joilla on ollut D-vitamiinin puutos ja jotka tarvitsevat suprafysiologisen annoksen D-vitamiinia (paitsi ravinnon D-vitamiinilisät);
26. Muut akuutit tai krooniset sairaudet, psykiatriset häiriöt tai laboratorioarvojen poikkeavuudet, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeiden antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja sulkea potilaat tutkimuksesta tutkijan harkinnan mukaan.