ImmunoXXL 研究 (ImmunoXXL)
Atezolizumab 联合贝伐珠单抗治疗中晚期肝细胞癌后部分或完全缓解患者的肝移植：ImmunoXXL 研究
本研究旨在确认肝细胞癌 (HCC) 患者肝移植 (LT) 的有效性和安全性数据，这些肝细胞癌 (HCC) 患者超出当前的移植标准，这些患者在完成 atezolizumab 和贝伐珠单抗联合治疗后表现出持续的部分或完全放射学反应局部区域疗法或作为一线全身治疗。
该研究的目的是证明肝移植在使用 atezolizumab 和贝伐珠单抗组合有效降低 HCC 分期后，可能比单独使用 atezolizumab 和贝伐珠单抗维持治疗带来生存益处，并且这种策略（在连续的非随机队列中测试）不是被增加的风险破坏。
研究概览
详细说明
肝移植 (LT) 是公认的肝细胞癌 (HCC) 治疗方法。 对于不符合治愈性治疗条件的中晚期肝细胞癌 (HCC) 患者，肿瘤降期至 LT 现在是一种公认的策略，因为通过局部区域治疗成功降期后进行移植可显着改善生存和复发/进展与非移植策略相比，自由生存。 免疫检查点抑制剂 (ICI) 的疗效已被证明既可以作为手术治疗的 HCC 的辅助治疗，也可以作为晚期患者的一线全身治疗；在这两种情况下，都具有超过可容忍的安全性。 因此，人们有兴趣在治愈性肝移植 (LT) 之前使用免疫疗法作为降期治疗。
这项观察性前瞻性单臂研究在接受阿替利珠单抗（1200 毫克固定剂量）和贝伐珠单抗（15 毫克/千克）治疗后获得持续放射学部分反应 (PR) 或完全反应 (CR) 后，将患者纳入移植名单对于无法通过其他方式治疗的中晚期 HCC，每三周静脉注射一次。
放射反应必须持续（至少 3 个月）并伴有甲胎蛋白 (AFP) 水平 ≤ 100 UI/ml，如果基线水平 > 100 UI/ml 或 AFP 水平下降与如果基线水平 ≤ 100 UI/ml，则修改实体瘤反应评估标准 (mRECIST)。
根据 Metroticket 2.0 计算器 (www.hcc-olt-metroticket.org)，放射学和生化反应需要满足移植后 5 年存活率≥60%。
在肝移植等候名单上时，将停止使用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗进行治疗。 根据临床判断，可以恢复治疗：
- 如果移植名单上的等待时间 > 2 个月
- 如果放射学和/或 AFP 进展符合移植标准（根据 Metroticket 2.0 计算器预测的 5 年生存率≥60%）。
- 如果放射学和/或 AFP 进展超出移植标准（根据 Metroticket 2.0 计算器预测的 5 年生存率 < 60%）；患者将被除名（退出）并根据临床判断和当地标准进行治疗。
等待名单上的优先顺序将遵循当地对有进展风险的 HCC 候选人的标准。 脑死亡后捐赠（DBD）和心脏死亡后捐赠（DCD）都将被接受用于器官获取。
参与者还将接受全面的血液免疫监测，以探索肝移植和相关免疫抑制方案对阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合诱导的抗肿瘤免疫介导环境的影响。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Sherrie Bhoori, MD
- 电话号码：2760 +39022390
- 邮箱：sherrie.bhoori@istitutotumori.mi.it
研究联系人备份
- 姓名：Valentina Bellia, MD
- 电话号码：2354 +39022390
- 邮箱：valentina.bellia@istitutotumori.mi.it
学习地点
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MI
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Milano、MI、意大利、20133
- 招聘中
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
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副研究员：
- Carlo Sposito, MD
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首席研究员：
- Vincenzo Mazzaferro, MD, PhD
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接触：
- Vincenzo Mazzaferro, MD, PhD
- 电话号码：2760 +39 02 2390
- 邮箱：vincenzo.mazzaferro@istitutotumori.mi.it
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接触：
- Sherrie Bhoori, MD
- 电话号码：3474 +39 02 23902338
- 邮箱：sherrie.bhoori@istitutotumori.mi.it
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首席研究员：
- Sherrie Bhoori, MD
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副研究员：
- Valentina Bellia, MD
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副研究员：
- Marco Bongini, MD
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副研究员：
- Licia Rivoltini, MD
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副研究员：
- Nicola Cerioli, PhD
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副研究员：
- Michela Dosi, PhD
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副研究员：
- Francesca Rini, Lab Tech
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副研究员：
- Agata Cova, Lab Tech
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副研究员：
- Paola Squarcina, Lab Tech
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副研究员：
- Marta Vaiani, MD
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副研究员：
- Giuseppe Leoncini, MD
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副研究员：
- Monica Niger, MD
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副研究员：
- Federico Nicchetti, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
中晚期 HCC 患者在使用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（批准的剂量）治疗后达到完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)。
放射学反应必须持续（至少 3 个月）并伴有甲胎蛋白 (AFP) 水平 ≤ 100 UI/ml（如果基线水平 > 100 UI/ml）或与 mRECIST 平行的 AFP 水平降低响应，如果基线水平 >100 UI/ml，以确认部分响应 (PR)。
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 18 岁且 < 75 岁
- 签署知情同意书
- 肝细胞癌 (HCC) 先前通过组织学/细胞学诊断或根据美国肝病研究协会 (AASLD) 肝硬化患者标准进行临床诊断。 非肝硬化患者需要强制性组织学确诊。
- 肝细胞癌 (HCC) 诊断时超出“AFP 调整的最多 7 个标准”，不适合局部区域治疗，并且在使用 atezolizumab 和贝伐珠单抗进行全身治疗后根据 mRECIST 持续（至少 3 个月）完全或部分反应
- 没有移植的主要禁忌症（心脏病、肺、精神和社会）。
排除标准：
- 存在肝外扩散 (EHS)，定义为肝脏和肺门淋巴结以外的器官受累且短轴 > 2 cm
- 肿瘤性门静脉血栓形成侵入主门静脉主干超过 1 厘米的头尾延伸（在对比增强 CT/MRI 的冠状重建扫描中测量）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无复发生存 (RFS)
大体时间：长达 2 年
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无复发生存期 (RFS) 定义为移植日期与通过对比增强计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描在任何部位检测到肿瘤复发日期之间的间隔（以月为单位） ，在整个收集的患者人群中计算，并在死亡日期或无复发患者的最后一次随访时进行删失
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长达 2 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肿瘤反应
大体时间：从签署知情同意书到第一次记录进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，评估长达 48 个月
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放射学（对比增强 CT 扫描或 MRI）的肿瘤反应定义为总反应率 (ORR)，即放射学反应的数量除以患者数量：
组织学的病理学反应被评估为具有非活性癌细胞（由坏死或纤维化表示）的表面相对于总肿瘤面积的百分比，并且等于：100% - 活性癌细胞（%）。 如果有多个肿瘤，则使用平均百分比。 完全病理学反应 (pCR) 定义为任何结节中不存在存活的肿瘤细胞 |
从签署知情同意书到第一次记录进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，评估长达 48 个月
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并发症发生率
大体时间：每月，最长 2 年
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并发症发生率定义为并发症的数量，偏离正常的术后病程，除以患者人数；并发症将根据 Dindo-Clavien 分类进行评估。
由不良事件通用术语标准 (CTCAE) v.4.0 评估的移植相关和治疗相关不良事件（移植物失败、组织学证实的急性排斥反应、住院治疗的感染）的总数也将除以数量参加者
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每月，最长 2 年
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总生存期（OS）
大体时间：长达 2 年
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总生存期 (OS) 定义为在整个收集的患者群体中移植日期与因任何原因死亡日期之间的间隔（以月为单位），在存活患者的最后一次随访日期进行截尾
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长达 2 年
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患者报告的结果 (PRO)
大体时间：前六个月每 3 个月一次，然后每 6 个月一次，最多 2 年
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患者报告的结果将由欧洲癌症研究和治疗组织核心生活质量问卷（EORTC QLQ-C30，第 3 版）进行评估，所有参与者都填写该问卷以衡量与健康相关的生活质量。 QLQ-C30 由 28 个多项目量表组成，从 1 到 4（其中 1 表示“完全没有”，2 表示“有一点”，3 表示“相当多”，4 表示“非常多”）和2 个单项指标，评分从 1 到 7，其中 1 表示“非常差”，7 表示“非常好”。 这些项目包括五个功能量表、三个症状量表、一个整体健康状况量表和六个单项。 量表产生从 0 到 100 的最终分数。 高量表分数表示较高的响应水平。 详细地：
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前六个月每 3 个月一次，然后每 6 个月一次，最多 2 年
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与历史系列的比较
大体时间：长达 2 年
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由于本研究没有比较组，因此研究参与者的总生存期 (OS) 和无复发生存期 (RFS) 将与历史系列的中间期患者的总生存期 (OS) 和无复发生存期 (RFS) 进行比较-仅使用局部区域治疗使晚期 HCC 降期 (doi:10.1016/S1470-2045(20)30224-2,
PMID 32615109) 以及在晚期肿瘤环境中接受 atezolizumab 和贝伐单抗治疗并对其有反应的患者 (doi:10.1056/NEJMoa1915745,
PMID: 32402160)
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长达 2 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Vincenzo Mazzaferro, MD, PhD、Fondazione Istituto Nazionale Tumori Milano - Italy
出版物和有用的链接
一般刊物
- Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
- Llovet JM, Castet F, Heikenwalder M, Maini MK, Mazzaferro V, Pinato DJ, Pikarsky E, Zhu AX, Finn RS. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Mar;19(3):151-172. doi: 10.1038/s41571-021-00573-2. Epub 2021 Nov 11.
- Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fabrega J, Burrel M, Garcia-Criado A, Kelley RK, Galle PR, Mazzaferro V, Salem R, Sangro B, Singal AG, Vogel A, Fuster J, Ayuso C, Bruix J. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.018. Epub 2021 Nov 19.
- Hack SP, Spahn J, Chen M, Cheng AL, Kaseb A, Kudo M, Lee HC, Yopp A, Chow P, Qin S. IMbrave 050: a Phase III trial of atezolizumab plus bevacizumab in high-risk hepatocellular carcinoma after curative resection or ablation. Future Oncol. 2020 May;16(15):975-989. doi: 10.2217/fon-2020-0162. Epub 2020 Apr 30. Erratum In: Future Oncol. 2020 Oct;16(29):2371.
- Mazzaferro V, Citterio D, Bhoori S, Bongini M, Miceli R, De Carlis L, Colledan M, Salizzoni M, Romagnoli R, Antonelli B, Vivarelli M, Tisone G, Rossi M, Gruttadauria S, Di Sandro S, De Carlis R, Luca MG, De Giorgio M, Mirabella S, Belli L, Fagiuoli S, Martini S, Iavarone M, Svegliati Baroni G, Angelico M, Ginanni Corradini S, Volpes R, Mariani L, Regalia E, Flores M, Droz Dit Busset M, Sposito C. Liver transplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging (XXL): a randomised, controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):947-956. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30224-2. Erratum In: Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e373.
- Mazzaferro V, Sposito C, Zhou J, Pinna AD, De Carlis L, Fan J, Cescon M, Di Sandro S, Yi-Feng H, Lauterio A, Bongini M, Cucchetti A. Metroticket 2.0 Model for Analysis of Competing Risks of Death After Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2018 Jan;154(1):128-139. doi: 10.1053/j.gastro.2017.09.025. Epub 2017 Oct 5.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
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首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
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