ΑPD1-MSLN-CAR T 细胞在 MSLN 阳性晚期实体瘤中的 I/II 期研究

纳入标准：

• 患者必须对晚期实体瘤进行组织学或细胞学诊断#
• 患者一定已经失败了既定的标准医学抗癌疗法#
• 签署知情同意书之日年满18周岁且小于或等于70周岁#
• 预期寿命>3个月#
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或
• 受试者必须满足凝血参数，并有足够的静脉外周通路进行血浆分离术。 患者还必须有足够的单核细胞用于 CAR T 细胞制造#
• MSLN 的染色必须大于肿瘤组织中 50% 的细胞，并且在膜上有明显表达。 PD-L1 表达必须呈阳性。 用于活检的组织必须在入组筛选前 ≤ 1 年，且之前未接受过辐射或化疗。 如果无法获得，则本试验必须使用最近获得的手术或诊断活检中的新组织材料#

• 器官和骨髓功能令人满意，定义如下：

  1. 研究者认为进行淋巴细胞清除化疗时骨髓功能充足：中性粒细胞绝对计数必须大于 ≥ 1.5×109/L，淋巴细胞计数必须大于 ≥ 0.5×109/L，血小板必须大于 ≥ 90 ×109/L，血红蛋白必须大于≥90g/L，7天内未输血或依赖EPO；
  2. 总胆红素必须小于或等于机构正常上限的两倍（≤2.0x）；转氨酶、血清丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）必须小于或等于机构正常上限的2.5倍（≤2.5倍）（如果有肝转移则≤2.5倍）；
  3. 肌酐必须小于或等于机构正常上限的一倍半（≤ 1.5x）或 eGFR ≥ 60ml/ min/1.73m^2 [eGFR=186×#年龄#-0.203×SCr-1.154#mg/dl#,对于 女性 eGFR 应按 0.742 计时]；
  4. 国际标准化比值（INR）或PT不大于正常值上限的一倍半（≤1.5）；
  5. 肺功能：≤CTCAE 1级呼吸困难且SaO2≥91%
  6. 心功能：入组前1个月通过超声心动图或MUGA检查，心脏射血分数（LVEF）必须大于百分之五十（≥50%）。
• 受试者必须患有 RECIST 1.1 标准定义的可测量疾病；

• 受试者充分了解试验并自愿签署知情同意书；

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• 对于同时用药：

  1. CAR-T 输注前 72 小时必须停止全身治疗性皮质类固醇。 然而，使用生理替代剂量的皮质类固醇或其等效物的患者将被视为符合资格；
  2. 免疫抑制治疗必须在入组前四 (4) 周内停止；
• 男性和女性受试者同意使用经批准的避孕方法（例如避孕药）。 避孕药、屏障装置、宫内节育器、禁欲）在研究期间以及最后一次研究细胞输注后至少 12 个月内，直到连续两次 PCR 测试后检测不到 CAR-T 细胞。

排除标准：

• 既往针对 MSLN# 进行靶向治疗或细胞治疗
• 既往接受过国内外任何基因疗法（包括CAR-T细胞疗法）或任何T细胞疗法#
• 活性细菌、病毒或真菌感染，且经抗感染治疗后未含有（输注前≤72小时血液中出现阳性结果）；
• 患者梅毒、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、活动性乙型肝炎（HBsAg 反应性）或丙型肝炎（检测到 HCV RNA（定性））呈阳性；
• 患者患有自身免疫性疾病或器官移植等疾病，需要长期全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物；
• 有严重心脏或肺部疾病史，包括无法通过药物控制的高血压，以及过去6个月内发生的任何病症：充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类≥3）、心脏血管成形术和支架、心肌梗死、不稳定心绞痛或其他有临床意义的心脏病#
• 可检测到的临床相关中枢神经系统 (CNS) 转移和/或病理，例如癫痫/癫痫发作、脑缺血/出血、痴呆、小脑疾病或影响中枢神经系统的自身免疫性疾病#
• 患者有任何治疗病史或当前证据，例如神经症、精神病、免疫、代谢和传染病、任何治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与研究，或者治疗研究者认为参与不符合患者的最佳利益#

• 患者有已知的血液系统恶性肿瘤病史，或同时患有另一种恶性原发性实体瘤病史，但以下情况除外：

  1. 原位宫颈癌或乳腺癌患者，在治愈性治疗后≥3年无疾病证据；
  2. 成功完成原位癌根治性切除且无疾病证据≥5年的患者；
• 研究开始前 4 周内曾接受过化疗、放射性、小分子、生物癌症治疗、免疫治疗或其他研究药物#
• 孕妇或哺乳期妇女；
• 研究人员认为患者有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与以及对试验要求的配合，不受控制医疗、心理、家庭、社会或地理条件，或不符合患者的最佳利益。