Étude de phase I/II des cellules T αPD1-MSLN-CAR dans les tumeurs solides avancées MSLN-positives

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique de tumeurs solides avancées#
• Les patients doivent avoir échoué aux thérapies anticancéreuses médicales standard établies#
• Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans au jour de la signature du consentement éclairé#
• Espérance de vie > 3 mois#
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou
• Les sujets doivent respecter les paramètres de coagulation sanguine et avoir un accès périphérique veineux adéquat pour l'aphérèse. Les patients doivent également avoir des cellules mononucléaires adéquates pour la fabrication de cellules CAR T #
• La coloration du MSLN doit être supérieure à 50 % des cellules dans le tissu tumoral et avec une expression apparente dans la membrane. L'expression de PD-L1 doit être positive. Les tissus obtenus pour la biopsie doivent être ≤ 1 an avant l'inscription pour le dépistage, ne pas avoir été précédemment irradiés ou exposés à la chimiothérapie. S'il n'est pas disponible, un nouveau matériel tissulaire provenant d'une biopsie chirurgicale ou diagnostique récemment obtenue est obligatoire pour cet essai#

• Fonction satisfaisante des organes et de la moelle osseuse telle que définie par les éléments suivants :

  1. Fonction médullaire adéquate de l'avis de l'Investigateur pour la chimiothérapie de déplétion lymphocytaire : le nombre absolu de neutrophiles doit être supérieur à ≥ 1,5 × 109/L, le nombre de lymphocytes doit être supérieur à ≥ 0,5 × 109/L, les plaquettes doivent être supérieures à ≥ 90 ×109/L, l'hémoglobine doit être supérieure à ≥ 90g/L sans transfusion dans les 7 jours ou dépendance à l'EPO ;
  2. La bilirubine totale doit être inférieure ou égale à deux fois (≤2,0x) la limite supérieure normale de l'établissement ; transaminases, alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) sériques, doit être inférieure ou égale à 2,5 fois (≤2,5x) la limite supérieure normale institutionnelle (≤2,5x s'il y a métastase hépatique);
  3. La créatinine doit être inférieure ou égale à une fois et demie (≤ 1,5x) la limite supérieure normale de l'établissement ou DFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 [eGFR=186×#age#-0.203×SCr-1.154#mg/dl#, pour chez la femme, l'eGFR doit être chronométré de 0,742] ;
  4. Le rapport international normalisé (INR) ou le PT n'est pas supérieur à une fois et demie (≤ 1,5) la limite supérieure de la normale ;
  5. Fonction pulmonaire : Dyspnée ≤ CTCAE grade 1 et SaO2≥ 91 %
  6. Fonction cardiaque : la fraction d'éjection cardiaque (FEVG) doit être supérieure à cinquante pour cent (≥ 50 %) par échocardiogramme ou MUGA un mois avant l'inscription.
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1 ;

• Les sujets comprennent suffisamment l'essai et signent volontairement le consentement éclairé ;

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• Pour les médicaments concomitants :

  1. Les corticoïdes thérapeutiques systémiques doivent être arrêtés 72 heures avant la perfusion de CAR-T. Cependant, les patients utilisant des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes, ou son équivalent, seront considérés comme éligibles ;
  2. Le traitement immunosuppresseur doit être arrêté dans les quatre (4) semaines précédant l'inscription ;
• Les sujets masculins et féminins acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives approuvées (par ex. pilules contraceptives, dispositif de barrière, dispositif intra-utérin, abstinence) pendant l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière dose de perfusion de cellules à l'étude et jusqu'à ce qu'aucune cellule CAR-T ne puisse être détectée après deux tests PCR consécutifs.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par thérapie ciblée ou thérapie cellulaire contre le MSLN#
• Traitement antérieur avec toute thérapie génique (y compris la thérapie cellulaire CAR-T) ou toute thérapie cellulaire T à la maison et à l'étranger#
• Bactérie active, infection virale ou fongique, et non contenue après un traitement anti-infectieux (résultats positifs dans le sang ≤72 heures avant la perfusion) ;
• Le patient est positif pour la syphilis, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B active (HBsAg réactif) ou l'hépatite C (l'ARN du VHC (qualitatif) est détecté );
• Le patient a une condition médicale telle qu'une maladie auto-immune ou une transplantation d'organe qui nécessite une thérapie stéroïdienne systémique chronique ou nécessite toute autre forme de médicament immunosuppresseur ;
• Antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire grave, y compris l'hypertension qui ne peut être contrôlée par des médicaments, et l'une des conditions survenues au cours des 6 derniers mois : insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle de la New York Heart Association ≥ 3), angioplastie cardiaque et stents, infarctus du myocarde , angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative#
• Métastases et/ou pathologies du système nerveux central (SNC) cliniquement pertinentes détectables telles que l'épilepsie/crise, l'ischémie/hémorragie cérébrale, la démence, la maladie cérébelleuse ou une maladie auto-immune affectant le système nerveux central#
• Le patient a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition telle qu'une maladie névrotique, psychiatrique, immunitaire, métabolique et infectieuse, sur toute thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée du étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, de l'avis de l'investigateur traitant#

• Le patient a des antécédents connus d'une hémopathie maligne ou d'une autre tumeur solide primaire maligne simultanément, à l'exception de :

  1. Patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un cancer du sein sans signe de maladie pendant ≥ 3 ans après les traitements curatifs ;
  2. Patients ayant subi avec succès une résection définitive d'un cancer in situ sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans ;
• A subi une chimiothérapie, des radiothérapies, des petites molécules, une thérapie biologique contre le cancer, une immunothérapie ou d'autres médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant le début de l'étude #
• Femmes enceintes ou allaitantes;
• Les enquêteurs pensent que le patient a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude et la coopération avec les exigences de l'essai, non contrôlé conditions médicales, psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer.