Fase I/II-studie av αPD1-MSLN-CAR T-celler i MSLN-positive avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en histologisk eller cytologisk diagnose av avanserte solide svulster#
• Pasienter må ha mislyktes med etablerte standard medisinske anti-kreftbehandlinger#
• Større enn eller lik 18 år og mindre enn eller lik 70 år på dagen for undertegning av informert samtykke#
• Forventet levealder >3 måneder#
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller
• Pasienter må oppfylle blodkoagulasjonsparametere og ha tilstrekkelig venøs perifer tilgang for aferese. Pasienter må også ha tilstrekkelige mononukleære celler for CAR T-celleproduksjon#
• Farging av MSLN må være større enn 50 % av cellene i tumorvevet og med tilsynelatende uttrykk i membranen. PD-L1-uttrykk må være positivt. Vev innhentet for biopsien må være ≤1 år før innmelding til screening, ikke tidligere ha vært bestrålet eller eksponert for kjemoterapi. Hvis det ikke er tilgjengelig, er nytt vevsmateriale fra en nylig innhentet kirurgisk eller diagnostisk biopsi obligatorisk for denne studien#

• Tilfredsstillende organ- og benmargsfunksjon som definert av følgende:

  1. Tilstrekkelig benmargsfunksjon etter etterforskerens oppfatning for lymfocytt-depleterende kjemoterapi: absolutt antall nøytrofiler må være større enn ≥ 1,5×109/L, lymfocyttantall må være større enn ≥ 0,5×109/L, blodplater må være større enn ≥ 909/L. ×109/L, hemoglobin må være større enn ≥ 90g/L uten transfusjon innen 7 dager eller avhengighet av EPO;
  2. Total bilirubin må være mindre enn eller lik to ganger (≤2,0x) den øvre institusjonelle normalgrensen; transaminaser, serumalaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST), må være mindre enn eller lik 2,5 ganger (≤2,5x) den institusjonelle normale øvre grense (≤2,5x hvis det er levermetastase);
  3. Kreatinin må være mindre enn eller lik en og en halv ganger (≤ 1,5x) den institusjonelle normale øvre grensen eller eGFR ≥ 60ml/min/1,73m^2 [eGFR=186×#age#-0,203×SCr-1,154#mg/dl#,for hunn eGFR skal være tidsbestemt med 0,742];
  4. International normalized ratio (INR) eller PT er ikke større enn en og en halv ganger (≤ 1,5) den øvre normalgrensen;
  5. Lungefunksjon: ≤ CTCAE grad 1 dyspné og SaO2≥ 91 %
  6. Hjertefunksjon: hjerte-ejeksjonsfraksjon (LVEF) må være større enn femti prosent (≥50%) ved ekkokardiogram eller MUGA én måned før registrering.
• Forsøkspersonene må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1-kriterier;

• Deltakerne forstår rettssaken tilstrekkelig og signerer villig det informerte samtykket;

  - Side 3 av 5 -

• For samtidig medisinering:

  1. Systemiske terapeutiske kortikosteroider må stoppes 72 timer før CAR-T-infusjon. Imidlertid vil pasienter som bruker fysiologiske erstatningsdoser av kortikosteroider, eller tilsvarende, anses som kvalifisert;
  2. Immunsuppressiv behandling må avbrytes innen fire (4) uker før påmelding;
• Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner samtykker i å bruke godkjente prevensjonsmetoder (f.eks. p-piller, barriereanordning, intrauterin enhet, abstinens) under studien og i minst 12 måneder etter siste dose av studiecelleinfusjonen og inntil ingen CAR-T-celler kan påvises etter to påfølgende PCR-tester.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere terapi med målrettet terapi eller celleterapi mot MSLN#
• Tidligere terapi med hvilken som helst genterapi (inkludert CAR-T-celleterapi) eller hvilken som helst T-celleterapi i inn- og utland#
• Aktive bakterier, viral eller soppinfeksjon, og ikke inneholdt etter antiinfeksiv terapi (positive resultater i blodet ≤72 timer før infusjon);
• Pasienten er positiv for syfilis, humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B (HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (HCV RNA (kvalitativ) er påvist);
• Pasienten har en medisinsk tilstand som autoimmun sykdom eller organtransplantasjon som krever kronisk systemisk steroidbehandling eller krever noen annen form for immunsuppressiv medisin;
• Anamnese med alvorlig hjerte- eller lungesykdom, inkludert hypertensjon som ikke kan kontrolleres med medisiner, og noen av tilstandene som har oppstått i løpet av de siste 6 månedene: kongestiv hjertesvikt (funksjonell klassifisering av New York Heart Association ≥3), hjerteangioplastikk og stenter, hjerteinfarkt , ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom#
• Detekterbare metastaser og/eller patologi i det klinisk relevante sentralnervesystemet (CNS), som epilepsi/anfall, hjerneiskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller autoimmun sykdom som påvirker sentralnervesystemet#
• Pasienten har en historie eller nåværende bevis på en hvilken som helst tilstand som nevrotisk, psykiatrisk, immun, metabolsk og infeksjonssykdom, på terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse i hele varigheten av studien, eller det er ikke i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskers mening#

• Pasienten har en kjent historie med en hematologisk malignitet, eller med en annen malign primær solid tumor samtidig, med unntak av:

  1. Pasienter med in situ livmorhalskreft eller brystkreft uten tegn på sykdom i ≥ 3 år etter kurativ behandling;
  2. Pasienter som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av in situ kreft uten tegn på sykdom i ≥5 år;
• Har hatt kjemoterapi, radioaktive, små molekyler, biologisk kreftbehandling, immunterapi eller andre undersøkelsesmedisiner innen 4 uker før oppstart av studien#
• Gravide eller ammende kvinner;
• Etterforskere tror at pasienten har en historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet og samarbeid med kravene til studien, ukontrollert medisinske, psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold, eller det er ikke i pasientens beste interesse å delta.