Fase I/II undersøgelse af αPD1-MSLN-CAR T-celler i MSLN-positive avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en histologisk eller cytologisk diagnose af fremskredne solide tumorer#
• Patienter skal have svigtet etablerede standard medicinske anti-kræftbehandlinger#
• Over eller lig med 18 år og mindre end eller lig med 70 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke#
• Forventet levetid >3 måneder#
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller
• Forsøgspersoner skal opfylde blodkoagulationsparametre og have tilstrækkelig venøs perifer adgang til aferese. Patienter skal også have tilstrækkelige mononukleære celler til CAR T-cellefremstilling#
• Farvning af MSLN skal være større end 50 % af cellerne i tumorvævet og med tilsyneladende ekspression i membranen. PD-L1-ekspression skal være positiv. Væv opnået til biopsien skal være ≤1 år før indskrivning til screening, ikke tidligere have været bestrålet eller udsat for kemoterapi. Hvis det ikke er tilgængeligt, er nyt vævsmateriale fra en nyligt opnået kirurgisk eller diagnostisk biopsi obligatorisk for dette forsøg#

• Tilfredsstillende organ- og knoglemarvsfunktion som defineret af følgende:

  1. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion efter Investigators opfattelse for lymfocytnedbrydende kemoterapi: absolut neutrofiltal skal være større end ≥ 1,5×109/L, lymfocyttal skal være større end ≥ 0,5×109/L, blodplader skal være større end ≥ 909/L. ×109/L, hæmoglobin skal være større end ≥ 90g/L uden transfusion inden for 7 dage eller afhængighed af EPO;
  2. Total bilirubin skal være mindre end eller lig med to gange (≤2,0x) den institutionelle normale øvre grænse; transaminaser, serumalaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) skal være mindre end eller lig med 2,5 gange (≤2,5x) den institutionelle normale øvre grænse (≤2,5x hvis der er levermetastaser);
  3. Kreatinin skal være mindre end eller lig med halvanden gange (≤ 1,5x) den institutionelle normale øvre grænse eller eGFR ≥ 60ml/min/1,73m^2 [eGFR=186×#age#-0,203×SCr-1,154#mg/dl#,for kvindelig skal eGFR være timet med 0,742];
  4. International normalized ratio (INR) eller PT er ikke større end halvanden gange (≤ 1,5) den øvre grænse for normal;
  5. Lungefunktion: ≤ CTCAE grad 1 dyspnø og SaO2≥ 91 %
  6. Hjertefunktion: hjerteejektionsfraktion (LVEF) skal være større end halvtreds procent (≥50%) ved ekkokardiogram eller MUGA en måned før tilmelding.
• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1-kriterier;

• Forsøgspersonerne forstår forsøget tilstrækkeligt og underskriver frivilligt det informerede samtykke;

  - Side 3 af 5 -

• Ved samtidig medicinering:

  1. Systemiske terapeutiske kortikosteroider skal stoppes 72 timer før CAR-T-infusion. Patienter, der bruger fysiologiske erstatningsdoser af kortikosteroider eller tilsvarende, vil dog blive betragtet som kvalificerede;
  2. Immunsuppressiv behandling skal stoppes inden for fire (4) uger før optagelse;
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner er enige om at bruge godkendte præventionsmetoder (f. p-piller, barriereanordning, intrauterin enhed, abstinens) under undersøgelsen og i mindst 12 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsescelleinfusionen, og indtil der ikke kan påvises CAR-T-celler efter to på hinanden følgende PCR-tests.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående terapi med målrettet terapi eller celleterapi mod MSLN#
• Forudgående terapi med enhver genterapi (inklusive CAR-T-celleterapi) eller enhver T-celleterapi i ind- og udland#
• Aktive bakterier, viral eller svampeinfektion, og ikke indeholdt efter antiinfektiv terapi (positive resultater i blodet ≤72 timer før infusion);
• Patienten er positiv for syfilis, human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B (HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (HCV RNA (kvalitativ) er påvist);
• Patienten har en medicinsk tilstand såsom autoimmun sygdom eller organtransplantation, der kræver kronisk systemisk steroidbehandling eller kræver enhver anden form for immunsuppressiv medicin;
• Anamnese med alvorlig hjerte- eller lungesygdom, inklusive hypertension, der ikke kan kontrolleres med medicin, og nogen af ​​tilstandene, der er opstået inden for de seneste 6 måneder: kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation ≥3), hjerteangioplastik og stents, myokardieinfarkt , ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom#
• Påviselige klinisk relevante metastaser og/eller patologi i centralnervesystemet (CNS), såsom epilepsi/anfald, hjerneiskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller autoimmun sygdom, der påvirker centralnervesystemet#
• Patienten har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand såsom neurotisk, psykiatrisk, immun, metabolisk og infektionssygdom, på enhver terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele varigheden af undersøgelse, eller det er ikke i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende investigator#

• Patienten har en kendt anamnese med en hæmatologisk malignitet eller en anden malign primær solid tumor samtidig med undtagelse af:

  1. Patienter med in situ livmoderhalskræft eller brystkræft uden tegn på sygdom i ≥ 3 år efter helbredende behandlinger;
  2. Patienter, der gennemgik vellykket definitiv resektion af in situ cancer uden tegn på sygdom i ≥5 år;
• Har haft kemoterapi, radioaktive, små molekyler, biologisk cancerterapi, immunterapi eller andre forsøgsmedicin inden for 4 uger før påbegyndelsen af ​​undersøgelsen#
• Gravide eller ammende kvinder;
• Efterforskere mener, at patienten har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed og samarbejde med kravene i forsøget, ukontrolleret medicinske, psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, eller det er ikke i patientens bedste interesse at deltage.