Fase I/II-studie van αPD1-MSLN-CAR T-cellen in MSLN-positieve gevorderde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologische of cytologische diagnose van gevorderde solide tumoren hebben#
• Patiënten moeten gefaald hebben bij gevestigde standaard medische antikankertherapieën #
• Ouder dan of gelijk aan 18 jaar en jonger dan of gelijk aan 70 jaar op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming#
• Levensverwachting >3 maanden#
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of
• Proefpersonen moeten voldoen aan bloedstollingsparameters en voldoende veneuze perifere toegang hebben voor aferese. Patiënten moeten ook voldoende mononucleaire cellen hebben voor de productie van CAR-T-cellen#
• Kleuring van MSLN moet groter zijn dan 50% van de cellen in het tumorweefsel en met schijnbare expressie in het membraan. PD-L1-expressie moet positief zijn. Weefsel verkregen voor de biopsie moet ≤1 jaar oud zijn voorafgaand aan inschrijving voor screening, mag niet eerder zijn bestraald of blootgesteld aan chemotherapie. Indien niet beschikbaar, is nieuw weefselmateriaal van een recent verkregen chirurgische of diagnostische biopsie verplicht voor deze studie#

• Bevredigende orgaan- en beenmergfunctie zoals gedefinieerd door het volgende:

  1. Adequate beenmergfunctie naar het oordeel van de onderzoeker voor chemotherapie met lymfocytendepletie: absoluut aantal neutrofielen moet groter zijn dan ≥ 1,5 x 109/l, aantal lymfocyten moet groter zijn dan ≥ 0,5 x 109/l, bloedplaatjes moeten groter zijn dan ≥ 90 ×109/L, hemoglobine moet hoger zijn dan ≥ 90g/L zonder transfusie binnen 7 dagen of afhankelijkheid van EPO;
  2. Totaal bilirubine moet minder dan of gelijk zijn aan twee keer (≤2,0x) de institutionele normale bovengrens; transaminasen, serumalanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST), moeten kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 2,5 keer (≤2,5x) de institutionele normale bovengrens (≤2,5x als er sprake is van levermetastase);
  3. Creatinine moet minder dan of gelijk zijn aan anderhalf keer (≤ 1,5x) de institutionele normale bovengrens of eGFR ≥ 60ml/min/1,73m^2 [eGFR=186×#leeftijd#-0.203×SCr-1.154#mg/dl#,voor bij vrouwen moet de eGFR worden getimed met 0,742];
  4. Internationale genormaliseerde ratio (INR) of de PT is niet groter dan anderhalf keer (≤ 1,5) de bovengrens van normaal;
  5. Longfunctie: ≤ CTCAE graad 1 dyspneu en SaO2 ≥ 91%
  6. Hartfunctie: cardiale ejectiefractie (LVEF) moet groter zijn dan vijftig procent (≥50%) op basis van echocardiogram of MUGA een maand voor inschrijving.
• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria;

• Proefpersonen begrijpen het onderzoek voldoende en tekenen bereidwillig de geïnformeerde toestemming;

  - Pagina 3 van 5 -

• Voor gelijktijdige medicatie:

  1. Systemische therapeutische corticosteroïden moeten 72 uur vóór CAR-T-infusie worden stopgezet. Patiënten die fysiologische vervangende doses corticosteroïden of een equivalent daarvan gebruiken, komen echter in aanmerking;
  2. Immunosuppressieve therapie moet binnen vier (4) weken voorafgaand aan inschrijving worden stopgezet;
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen stemmen ermee in om goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. anticonceptiepil, barrièreapparaat, spiraaltje, onthouding) tijdens de studie en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van de studiecelinfusie en totdat er geen CAR-T-cellen kunnen worden gedetecteerd na twee opeenvolgende PCR-testen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met gerichte therapie of celtherapie tegen MSLN#
• Voorafgaande therapie met elke gentherapie (inclusief CAR-T-celtherapie) of elke T-celtherapie in binnen- en buitenland#
• Actieve bacteriën, virale of schimmelinfectie, en niet onder controle na anti-infectieuze therapie (positieve resultaten in het bloed ≤72 uur vóór infusie);
• Patiënt is positief voor syfilis, humaan immunodeficiëntievirus (hiv), actieve hepatitis B (HBsAg-reactief) of hepatitis C (HCV-RNA (kwalitatief) wordt gedetecteerd);
• Patiënt heeft een medische aandoening zoals een auto-immuunziekte of orgaantransplantatie waarvoor chronische systemische corticosteroïdtherapie nodig is of een andere vorm van immunosuppressieve medicatie vereist;
• Voorgeschiedenis van ernstige hart- of longaandoeningen, waaronder hypertensie die niet onder controle kan worden gehouden met medicatie, en een van de aandoeningen die zich in de afgelopen 6 maanden hebben voorgedaan: congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart Association ≥3), cardiale angioplastiek en stents, myocardinfarct , onstabiele angina pectoris of een andere klinisch significante hartaandoening#
• Detecteerbare klinisch relevante metastasen en/of pathologieën van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals epilepsie/toevallen, hersenischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of auto-immuunziekte die het centrale zenuwstelsel aantast#
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening zoals neurotische, psychiatrische, immuun-, metabole en infectieziekte, therapie of laboratoriumafwijkingen die de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, de deelname van de patiënt voor de volledige duur van het onderzoek kunnen verstoren. studie, of het is niet in het belang van de patiënt om deel te nemen, naar de mening van de behandelend onderzoeker#

• Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van een hematologische maligniteit of gelijktijdig een andere kwaadaardige primaire solide tumor, met uitzondering van:

  1. Patiënten met baarmoederhalskanker in situ of borstkanker zonder tekenen van ziekte gedurende ≥ 3 jaar na curatieve behandelingen;
  2. Patiënten die een succesvolle definitieve resectie van in situ kanker ondergingen zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar;
• Chemotherapie, radioactieve stoffen, kleine moleculen, biologische kankertherapie, immunotherapie of andere onderzoeksgeneesmiddelen heeft gehad binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek#
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
• Onderzoekers denken dat de patiënt een voorgeschiedenis heeft of actueel bewijs heeft van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek en medewerking aan de vereisten van het onderzoek zou kunnen verstoren, ongecontroleerd medische, psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden, of het niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen.