Fas I/II-studie av αPD1-MSLN-CAR T-celler i MSLN-positiva avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en histologisk eller cytologisk diagnos av avancerade solida tumörer#
• Patienter måste ha misslyckats med etablerade standardmedicinska anticancerterapier#
• Större än eller lika med 18 år och yngre än eller lika med 70 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke#
• Förväntad livslängd >3 månader#
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller
• Försökspersonerna måste uppfylla blodkoagulationsparametrar och ha adekvat venös perifer åtkomst för aferes. Patienterna måste också ha tillräckliga mononukleära celler för tillverkning av CAR T-celler #
• Färgning av MSLN måste vara större än 50 % av cellerna i tumörvävnaden och med uppenbart uttryck i membranet. PD-L1-uttryck måste vara positivt. Vävnad som erhålls för biopsi måste vara ≤1 år före inskrivning för screening, inte tidigare ha bestrålats eller exponerats för kemoterapi. Om det inte finns tillgängligt är nytt vävnadsmaterial från en nyligen erhållen kirurgisk eller diagnostisk biopsi obligatoriskt för denna studie#

• Tillfredsställande organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen av följande:

  1. Tillräcklig benmärgsfunktion enligt utredaren för lymfocytutarmande kemoterapi: det absoluta antalet neutrofiler måste vara större än ≥ 1,5×109/L, antalet lymfocyter måste vara större än ≥ 0,5×109/L, trombocyterna måste vara större än ≥ 909/L. ×109/L, hemoglobin måste vara större än ≥ 90g/L utan transfusion inom 7 dagar eller beroende av EPO;
  2. Totalt bilirubin måste vara mindre än eller lika med två gånger (≤2,0x) den institutionella övre gränsen; transaminaser, serumalaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (ASAT), måste vara mindre än eller lika med 2,5 gånger (≤2,5x) den institutionella normala övre gränsen (≤2,5x om det finns levermetastaser);
  3. Kreatinin måste vara mindre än eller lika med en och en halv gånger (≤ 1,5x) den institutionella normala övre gränsen eller eGFR ≥ 60ml/min/1,73m^2 [eGFR=186×#age#-0,203×SCr-1,154#mg/dl#,för honan ska eGFR vara tidsinställd med 0,742];
  4. International normalized ratio (INR) eller PT är inte större än en och en halv gånger (≤ 1,5) den övre normalgränsen;
  5. Lungfunktion: ≤ CTCAE grad 1 dyspné och SaO2≥ 91 %
  6. Hjärtfunktion: hjärtejektionsfraktion (LVEF) måste vara större än femtio procent (≥50%) genom ekokardiogram eller MUGA en månad före inskrivning.
• Försökspersoner måste ha mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST 1.1-kriterier;

• Försökspersonerna förstår rättegången tillräckligt och undertecknar villigt det informerade samtycket;

  - Sida 3 av 5 -

• För samtidig medicinering:

  1. Systemiska terapeutiska kortikosteroider måste avbrytas 72 timmar före CAR-T-infusion. Patienter som använder fysiologiska ersättningsdoser av kortikosteroider, eller motsvarande, kommer dock att anses vara berättigade;
  2. Immunsuppressiv behandling måste avbrytas inom fyra (4) veckor före inskrivning;
• Manliga och kvinnliga försökspersoner samtycker till att använda godkända preventivmedel (t.ex. p-piller, barriäranordning, intrauterin anordning, abstinens) under studien och i minst 12 månader efter den sista dosen av studiecellsinfusionen och tills inga CAR-T-celler kan detekteras efter två på varandra följande PCR-tester.

Exklusions kriterier:

• Tidigare terapi med riktad terapi eller cellterapi mot MSLN#
• Tidigare terapi med någon genterapi (inklusive CAR-T-cellterapi) eller någon T-cellsterapi hemma och utomlands#
• Aktiva bakterier, viral eller svampinfektion, och inte innesluten efter antiinfektiv terapi (positiva resultat i blodet ≤72 timmar före infusion);
• Patienten är positiv för syfilis, humant immunbristvirus (HIV), aktiv hepatit B (HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (HCV RNA (kvalitativ) detekteras);
• Patienten har ett medicinskt tillstånd såsom autoimmun sjukdom eller organtransplantation som kräver kronisk systemisk steroidbehandling eller kräver någon annan form av immunsuppressiv medicinering;
• Historik med allvarlig hjärt- eller lungsjukdom, inklusive högt blodtryck som inte kan kontrolleras med medicin, och något av tillstånden som inträffat under de senaste 6 månaderna: kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering ≥3), hjärtangioplastik och stentar, hjärtinfarkt , instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom#
• Detekterbara kliniskt relevanta metastaser och/eller patologi i det centrala nervsystemet (CNS) såsom epilepsi/kramper, hjärnischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller autoimmun sjukdom som påverkar det centrala nervsystemet#
• Patienten har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd såsom neurotisk, psykiatrisk, immun, metabolisk och infektionssjukdom, på någon terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela varaktigheten av studera, eller inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredaren#

• Patienten har en känd historia av en hematologisk malignitet, eller av en annan malign primär solid tumör samtidigt, med undantag av:

  1. Patienter med in situ livmoderhalscancer eller bröstcancer utan tecken på sjukdom i ≥ 3 år efter kurativ behandling;
  2. Patienter som genomgick framgångsrik definitiv resektion av cancer in situ utan tecken på sjukdom under ≥5 år;
• Har haft kemoterapi, radioaktiva, små molekyler, biologisk cancerterapi, immunterapi eller andra prövningsläkemedel inom 4 veckor innan studien påbörjades#
• Gravida eller ammande kvinnor;
• Utredarna tror att patienten har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet och samarbete med kraven i studien, okontrollerat medicinska, psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden, eller inte är i patientens bästa intresse att delta.