Fáze I/II studie αPD1-MSLN-CAR T buněk u MSLN-pozitivních pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologickou nebo cytologickou diagnózu pokročilého solidního nádoru#
• Pacienti musí selhat zavedené standardní lékařské protirakovinné terapie#
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům a nižší nebo rovný 70 letům v den podpisu informovaného souhlasu#
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce#
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo
• Subjekty musí splňovat parametry koagulace krve a mít adekvátní venózní periferní přístup pro aferézu. Pacienti musí mít také dostatek mononukleárních buněk pro výrobu CAR T buněk#
• Zbarvení MSLN musí být větší než 50 % buněk v nádorové tkáni a se zjevnou expresí v membráně. Exprese PD-L1 musí být pozitivní. Tkáň získaná pro biopsii musí být ≤ 1 rok před zařazením do screeningu, nesmí být dříve ozářena nebo vystavena chemoterapii. Pokud není k dispozici, nový tkáňový materiál z nedávno získané chirurgické nebo diagnostické biopsie je pro tuto studii povinný#

• Uspokojivá funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definována následovně:

  1. Adekvátní funkce kostní dřeně podle názoru výzkumníka pro chemoterapii depleci lymfocytů: absolutní počet neutrofilů musí být vyšší než ≥ 1,5 × 109/l, počet lymfocytů musí být vyšší než ≥ 0,5 × 109/l, krevní destičky musí být vyšší než ≥ 90 ×109/l, hemoglobin musí být vyšší než ≥ 90 g/l bez transfuze do 7 dnů nebo závislosti na EPO;
  2. Celkový bilirubin musí být nižší nebo roven dvojnásobku (≤2,0x) horní hranice ústavní normy; transaminázy, sérová alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST), musí být nižší nebo rovna 2,5násobku (≤2,5x) horní hranice ústavní normy (≤2,5x, pokud jsou metastázy v játrech);
  3. Kreatinin musí být nižší nebo roven jedenapůlnásobku (≤ 1,5x) normální horní hranice ústavní normy nebo eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 [eGFR=186×#věk#-0,203×SCr-1,154#mg/dl#, pro u žen by eGFR měla být časována o 0,742];
  4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo PT není větší než jedenapůlnásobek (≤ 1,5) horní hranice normálu;
  5. Funkce plic: ≤ dušnost 1. stupně CTCAE a SaO2≥ 91 %
  6. Srdeční funkce: srdeční ejekční frakce (LVEF) musí být podle echokardiogramu nebo MUGA měsíc před zařazením vyšší než padesát procent (≥50 %).
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii RECIST 1.1;

• Subjekty dostatečně rozumí zkoušce a ochotně podepisují informovaný souhlas;

  - Strana 3 z 5 -

• Pro souběžnou léčbu:

  1. Systémové terapeutické kortikosteroidy musí být vysazeny 72 hodin před infuzí CAR-T. Pacienti užívající fyziologické substituční dávky kortikosteroidů nebo jejich ekvivalentů však budou považováni za způsobilé;
  2. Imunosupresivní léčba musí být ukončena do čtyř (4) týdnů před zařazením do studie;
• Muži a ženy souhlasí s používáním schválených metod antikoncepce (např. antikoncepční pilulky, bariérové ​​zařízení, nitroděložní tělísko, abstinence) během studie a po dobu alespoň 12 měsíců po poslední dávce infuze studijních buněk a dokud nebudou po dvou po sobě jdoucích PCR testech detekovány žádné CAR-T buňky.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba cílenou terapií nebo buněčnou terapií proti MSLN#
• Předchozí terapie jakoukoli genovou terapií (včetně terapie CAR-T lymfocyty) nebo jakoukoli terapií T lymfocyty doma i v zahraničí#
• Aktivní bakterie, virové nebo plísňové infekce, které nejsou obsaženy po antiinfekční léčbě (pozitivní výsledky v krvi ≤ 72 hodin před infuzí);
• Pacient je pozitivní na syfilis, virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidu B (HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (je zjištěna HCV RNA (kvalitativní);
• Pacient má zdravotní stav, jako je autoimunitní onemocnění nebo transplantace orgánů, které vyžaduje chronickou systémovou léčbu steroidy nebo vyžaduje jakoukoli jinou formu imunosupresivní medikace;
• Závažné srdeční nebo plicní onemocnění v anamnéze, včetně hypertenze, kterou nelze kontrolovat léky, a kterýkoli ze stavů, které se vyskytly během posledních 6 měsíců: městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace New York Heart Association ≥3), srdeční angioplastika a stenty, infarkt myokardu , nestabilní angina pectoris nebo jiné klinicky významné onemocnění srdce#
• Detekovatelné klinicky relevantní metastázy a/nebo patologie centrálního nervového systému (CNS), jako je epilepsie/záchvat, ischemie/krvácení mozku, demence, cerebelární onemocnění nebo autoimunitní onemocnění postihující centrální nervový systém#
• Pacient má v anamnéze nebo v současné době prokázané jakékoli onemocnění, jako je neurotické, psychiatrické, imunitní, metabolické a infekční onemocnění, při jakékoli terapii nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie. studie, nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího#

• Pacient má v anamnéze hematologickou malignitu nebo současně jiný maligní primární solidní nádor, s výjimkou:

  1. pacientky s in situ rakovinou děložního čípku nebo rakovinou prsu bez známek onemocnění po dobu ≥ 3 let po kurativní léčbě;
  2. Pacienti, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci rakoviny in situ bez známek onemocnění po dobu ≥5 let;
• Měl chemoterapii, radioaktivní látky, malé molekuly, biologickou léčbu rakoviny, imunoterapii nebo jiné hodnocené léky během 4 týdnů před zahájením studie#
• Těhotné nebo kojící ženy;
• Vyšetřovatelé se domnívají, že pacient má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie a spolupráci s požadavky studie, nekontrolovaně zdravotní, psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit.