TRAC 和 Power3 基因敲除同种异体 CD19 靶向 CAR-T 细胞治疗 r/r B-NHL
评估 TRAC 和 Power3 基因敲除同种异体 CD19 靶向 CAR-T 细胞 (ATHENA) 治疗成人难治性/复发性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的安全性和有效性的 1 期单中心研究
ATHENA 嵌合抗原受体 (CAR)-T 是一种 CD19 定向 CAR-T 细胞免疫疗法，由同种异体 T 细胞组成，用于治疗复发或难治性 (r/r) B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。 这些细胞来自健康的成年志愿者捐赠者，使用 CRISPR-Cas9 基因编辑组件在体外敲除 TRAC 和 Power3 基因。 在这项研究中，构建了第二代抗CD19 CAR原型，其带有鼠FMC63单链变异片段（scFv）以及细胞内CD28共刺激和CD3ze信号传导域，通过包含铰链和跨膜域的CD28序列连接。
这是一项单中心、前瞻性、开放标签、单臂、1 期研究。 总共 6 至 18 名患有 r/r B 细胞 NHL 的患者将参加该研究并接受同种异体 CD19-CAR-T 细胞输注。 本研究的主要目的是评估 ATHENA CAR-T 细胞治疗 r/r B 细胞 NHL 患者的安全性。
研究概览
详细说明
在这项第一阶段研究中，将招募 6-18 名受试者。 受试者将接受3个剂量的ATHENA CAR-T细胞治疗（1×10^6细胞/kg、3×10^6细胞/kg、1×10^7细胞/kg），按照剂量从低剂量增加到高剂量。 “3+3”原则：
三（3）名受试者被纳入与剂量水平相对应的队列中。 如果 3 名受试者中的 1 名受试者出现剂量限制性毒性 (DLT)，则将在当前剂量水平下招募另外 3 名受试者。 出于安全目的，每个队列中前两名受试者之间的 ATHENA CAR T 给药将错开 28 天。 对于剩余的每个队列，ATHENA CAR-T 的给药将错开 28 天，然后再进入下一个队列。
该试验的主要目的是评估 ATHENA CAR-T 在 r/r B 细胞 NHL 患者中的耐受性和安全性，并确定推荐的 2 期剂量 (RP2D)。 次要目标是评估 ATHENA CAR-T 的药代动力学、药效学和功效。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Weidong Han, Ph.D
- 电话号码：+86-010-55499341
- 邮箱：hanwdrsw@sina.com
研究联系人备份
- 姓名：Yang liu, Ph.D
- 电话号码：+86-010-66937463
- 邮箱：liuyang301blood@163.com
学习地点
-
-
-
Beijing、中国
- 招聘中
- Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
-
接触：
- Weidong Han, Ph.D
- 电话号码：+86-010-55499341
- 邮箱：hanwdrsw@sina.com
-
Beijing、中国
- 招聘中
- EdiGene Inc
-
接触：
- Zixuan Pang, Ph.D
- 电话号码：010-80733899
- 邮箱：zxpang@edigene.com
-
Beijing、中国
- 招聘中
- School of Life Sciences, Peking University
-
接触：
- Wensheng Wei, Ph.D
- 电话号码：010-62757794
- 邮箱：wswei@pku.edu.cn
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄18-70岁（含）。
符合以下条件的受试者：
2.1 经组织学证实的难治性/复发性B细胞NHL，包括WHO 2016定义的以下类型：
- 未另有说明的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)；
- 原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL)；
- 转化滤泡性淋巴瘤（TFL）；
- 伴有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBCL)；
- 滤泡性淋巴瘤（FL）；
- 套细胞淋巴瘤 (MCL)（经病理证实，有染色体易位 t(11;14)(q13;q32) 和/或过度表达细胞周期蛋白 D1 的单克隆 B 细胞记录）；
- 边缘区淋巴瘤 (MZL)，包括淋巴结或脾边缘区 B 细胞淋巴瘤和粘膜相关淋巴组织 (MALT) 淋巴瘤。
2.2 疾病复发定义为采用最新标准治疗方案获得疾病缓解（包括CR和PR）后的疾病进展（PD）。
2.3 难治性疾病定义为一线治疗无 CR：
- 标准一线治疗后的 PD 评估（从未达到缓解或 SD），或
- SD 为至少 4 个周期的一线治疗（例如 4 个周期的 R-CHOP）后的最佳反应，或
- PR 为至少 6 个周期后的最佳反应，并且活检证明残留疾病或疾病进展≤ 6 个月的治疗，或
- 难治性自体干细胞移植后 (ASCT) i．疾病进展或复发少于或等于 ASCT 12 个月（必须有活检证明复发个体复发） ii. 如果在 ASCT 后进行挽救治疗，则个体在最后一线治疗后必须没有反应或复发。
2.4 经研究者判断，对标准治疗不耐受的个体也可纳入研究。
个人之前必须接受过充分的治疗：
3.1 对于 MCL，先前的治疗必须包括：
- 含蒽环类或苯达莫司汀的化疗药物和
- 抗 CD20 单克隆抗体（除非研究者确定肿瘤为 CD20 阴性）和
- 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi)。
3.2 对于其他类型，先前的治疗必须包括：
- 抗 CD20 单克隆抗体（除非研究者确定肿瘤为 CD20 阴性）和
- 含有蒽环类药物的化疗方案。
3.3 对于转化FL的个体，在转化为DLBCL后必须有复发或难治性疾病。
- 至少 1 个可测量病变：淋巴结部位长轴 >1.5cm，结外部位长轴 >1.0cm（根据 Lugano2014）。 仅当放射治疗完成后记录了进展情况时，先前已接受过照射的病变才被认为是可测量的。
- CD19 阳性（通过免疫组织化学 [IHC] 检测）。
- 先前治疗引起的毒性必须稳定并恢复至≤ 1 级（血液学毒性和临床上不显着的毒性（如脱发）除外）。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2。
- 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1×10^9/L、血小板计数≥50×10^9/L、血红蛋白（Hgb）≥80g/L（淋巴瘤侵犯骨髓引起的血细胞减少不符合上述条件） 。
足够的肾、肝、肺和心脏功能定义为：
9.1 血清肌酐≤1.5正常上限（ULN）或肌酐清除率（根据Cockcroft Gault估计）≥60 mL/min。
9.2 血清丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶（ALT/AST）≤3正常值上限（ULN）；总胆红素 ≤ 1.5 ULN，患有 3) 吉尔伯特综合征的受试者除外。
9.3 心脏射血分数≥50%，超声心动图（ECHO）确定无心包积液证据，且无临床意义的心电图（ECG）发现。
9.4 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤正常上限（ULN）1.5倍，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN。
9.5 室内空气中的基线氧饱和度 >91%。
- 愿意在同意之时至完成预处理化疗后 6 个月期间实行节育的男女受试者。 有生育能力的女性血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（接受绝育手术或绝经至少2年的女性不被认为具有生育能力）。
- 自愿参加本临床试验并签署知情同意书。
排除标准：
- 根据首席研究员的意见，预计生存时间 < 3 个月。
- 非黑色素瘤皮肤癌或原位癌以外的恶性肿瘤病史（例如皮肤癌） 宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌）或滤泡性淋巴瘤，除非至少 3 年无病。
- 计划 ATHENA CAR-T 输注后 3 个月内进行具有治疗目的的自体干细胞移植。
- 同种异体干细胞移植的历史。
- 既往 CD19 靶向治疗。
在特定时间内使用过以下任何药物或治疗的患者：
6.1 淋巴清除前2周内接受过任何化疗药物或小分子靶向药物；
6.2 淋巴细胞清除前3周内接受过任何单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）或双特异性抗体；
6.3 淋巴清除前6周内接受过放射治疗。 然而，如果放疗部位疾病进展，或者非放疗部位 PET-CT 检测到阳性病灶，则允许入组。
- 既往接受过 CAR-T 疗法或其他转基因 T 细胞疗法。
- 具有可检测到的脑脊液恶性细胞或脑转移瘤，或具有中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或原发性 CNS 淋巴瘤病史的受试者。
- 因淋巴细胞清除药物或 ATHENA CAR-T 的任何成分而发生严重、速发型过敏反应的病史。
- 存在或怀疑存在不受控制的真菌、细菌、病毒或其他感染或需要静脉注射 (IV) 抗菌药物进行治疗。
- 不受控制或活动性传染病，例如人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、急性或慢性活动性乙型或丙型肝炎、EB 病毒 (EBV) 和巨细胞病毒 (CMV) 感染。
- 有中枢神经系统 (CNS) 疾病史或存在，例如癫痫症、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何累及 CNS 的自身免疫性疾病。
- 患有心房或心室淋巴瘤的受试者。
- 入组后 12 个月内有心肌梗死、心脏血管成形术或支架置入术、不稳定型心绞痛或其他临床上显着的心脏病史。
- 由于正在进行或即将发生的肿瘤紧急情况（例如，肿瘤肿块效应、肿瘤溶解综合征），预期或可能需要在 6 周内进行紧急治疗。
- 原发性免疫缺陷。
- 自身免疫性疾病史（例如 克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性狼疮）导致终末器官损伤或在过去 2 年内需要全身免疫抑制/全身疾病调节剂。
- 入组后 6 个月内有需要全身抗凝治疗的症状性深静脉血栓或肺栓塞病史。
- 任何可能干扰研究治疗的安全性或有效性评估的医疗状况。
- 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型过敏反应史。
- 在计划的预处理方案开始前 ≤ 6 周接种疫苗。
- 根据研究者的判断，受试者不太可能完成方案要求的所有研究访视或程序，包括随访，或遵守参与研究的要求。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：耐火或复发的B细胞NHL患者
氟达拉滨和环磷酰胺的调节化疗方案将进行，然后进行研究治疗，TRAC和POWER3（SPPL3）基因敲除同种异体CD19靶向CAR-T。
|
第-5、-4和-3天静脉注射氟达拉滨30~50 mg/m^2/天。
其他名称：
第-5、-4和-3天静脉注射环磷酰胺500~1000 mg/m^2/天。
其他名称：
阶段1剂量升级（3+3）：剂量1（1×10^6细胞/kg），剂量2（3×10^6细胞/kg），剂量3（1×10^7细胞/kg）；第2阶段：RP2D剂量。 每公斤携带的同种异性残留CD3+T细胞不超过2×10^5，只能释放出接枝的人。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
第 1 阶段：定义为 DLT 的不良事件 (AE) 发生率
大体时间：CAR-T 细胞首次输注日期长达 28 天
|
DLT 定义为在 ATHENA CAR-T 给药后 28 天内发生的与研究药物相关的任何 AE，且符合 DLT 标准中列出的任何一项标准。 AE 的严重程度将根据 NCI-CTCAE v5.0 进行评估。 细胞因子释放综合征（CRS）和免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS）将按照ASTCT 2019年发布的标准进行评估。 移植物抗宿主病 (GvHD) 根据西奈山急性 GVHD 国际联盟制定的标准。
|
CAR-T 细胞首次输注日期长达 28 天
|
|
第一阶段：RP2D
大体时间：12个月
|
RP2D 通过第一阶段研究确定。
|
12个月
|
|
第 2 阶段：3 个月客观缓解率 (ORR)
大体时间：3个月
|
ORR 定义为研究人员根据 Lugano 2014 评估标准评估的达到完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR) 的患者比例。
|
3个月
|
|
第二阶段：CR 率
大体时间：24个月
|
CR率定义为研究人员根据卢加诺2014年评估标准评估的达到CR的患者比例。
|
24个月
|
|
第 2 阶段：响应持续时间 (DOR)
大体时间：24个月
|
DOR 被定义为研究者根据 Lugano 2014 年 r/r B 细胞 NHL 评估标准评估的首次 CR 或 PR（随后得到确认）到 PD 的日期，或死亡（无论何种原因）。
|
24个月
|
|
第 2 阶段：总体生存期 (OS)
大体时间：24个月
|
OS定义为从CAR-T细胞输注到死亡日期的时间。
在分析数据截止日期之前尚未死亡的受试者将在其最后一次接触日期进行审查。
|
24个月
|
|
第 2 阶段：无进展生存期 (PFS)
大体时间：24个月
|
PFS 定义为从 CAR-T 细胞输注日期到研究人员根据 Lugano 2014 评估标准评估的疾病进展日期或任何原因死亡之日的时间。
在分析数据截止日期之前未达到进展标准的参与者在其最后一次可评估的疾病评估日期进行审查。
|
24个月
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
第 1 阶段和第 2 阶段：药代动力学：随着时间的推移，血液中循环的 ATHENA CAR 阳性 T 细胞的水平
大体时间：12个月
|
通过外周血中的数量评估 ATHENA CAR-T 细胞的数量和拷贝数。
细胞输注前及细胞输注后一年（直至连续两次未检测到CAR-T细胞）采集血样，检测CAR-T细胞的数量和拷贝数，评价CAR-T的药代动力学。
|
12个月
|
|
第一阶段和第二阶段：药效学：外周血中 CD19+ 细胞和血清细胞因子的水平
大体时间：输注后最多 28 天
|
细胞因子主要包括白细胞介素2(IL-2)、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、铁蛋白。
|
输注后最多 28 天
|
|
第 1 阶段：3 个月 ORR
大体时间：3个月
|
ORR 定义为研究人员根据 Lugano 2014 评估标准评估的达到 CR 和 PR 的患者比例。
|
3个月
|
|
第一阶段：操作系统
大体时间：24个月
|
上面已经提到了OS的定义
|
24个月
|
|
第一阶段：PFS
大体时间：24个月
|
PFS的定义上面已经提到了
|
24个月
|
|
第 2 阶段：AE 发生率和安全实验室值的临床显着变化
大体时间：24个月
|
AE 被定义为从入组之日到 CAR-T 细胞输注后 24 个月内的任何不良医疗事件。
|
24个月
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
第 1 阶段：血液中供体特异性抗体 (DSA) 的水平。
大体时间：12个月
|
DSA是指接受健康供体的CAR-T细胞输注后，受体体内产生的针对供体抗原的特异性抗体。
|
12个月
|
|
第一阶段：人抗小鼠抗体（HAMA）水平
大体时间：12个月
|
血液中人抗鼠 scFv 抗体的水平
|
12个月
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Weidong Han, Ph.D、Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.