Geny TRAC i Power3 z nokautem Allogeniczna terapia komórkowa CAR-T ukierunkowana na CD19 w r/r B-NHL

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-70 lat (włącznie).

2. Przedmioty spełniające następujące wymagania:

   2.1 Histologicznie potwierdzony oporny na leczenie/nawrót NHL z komórek B, w tym następujące typy zdefiniowane przez WHO 2016:

   • Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL), nieokreślony gdzie indziej;
   • Pierwotny chłoniak śródpiersia (grasicy) z dużych komórek B (PMBCL);
   • Transformowany chłoniak grudkowy (TFL);
   • Chłoniak z limfocytów B o wysokim stopniu złośliwości z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6 (HGBCL);
   • Chłoniak grudkowy (FL);
   • Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) (potwierdzony patologicznie, z dokumentacją monoklonalnych komórek B z translokacją chromosomową t(11;14)(q13;q32) i/lub nadekspresją cykliny D1);
   • Chłoniak strefy brzeżnej (MZL), w tym chłoniak z komórek B strefy brzeżnej węzłów chłonnych lub śledziony i chłoniak tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową (MALT).

   2.2 Nawrót choroby definiuje się jako progresję choroby (PD) po osiągnięciu remisji choroby (w tym CR i PR) przy zastosowaniu najnowszego standardowego schematu leczenia.

   2.3 Chorobę oporną definiuje się jako brak reakcji na terapię pierwszego rzutu:

   • Ocena PD (nieosiągnięta odpowiedź lub SD) po standardowym leczeniu pierwszego rzutu, lub
   • SD jako najlepsza odpowiedź po co najmniej 4 cyklach terapii pierwszego rzutu (np. 4 cykle R-CHOP), lub
   • PR jako najlepsza odpowiedź po co najmniej 6 cyklach i potwierdzona biopsją choroba resztkowa lub progresja choroby ≤ 6 miesięcy leczenia, lub
   • Oporny na leczenie poautologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT), tj. Progresja choroby lub nawrót choroby w czasie krótszym niż 12 miesięcy ASCT (u osób z nawrotem choroby musi być potwierdzony biopsją) ii. Jeśli po ASCT zostanie zastosowana terapia ratunkowa, u pacjenta nie może wystąpić żadna odpowiedź lub nawrót choroby po ostatniej linii terapii.

   2.4 Osoby, które nie tolerują standardowego leczenia, według oceny badacza, mogą zostać włączone do badania.

3. Osoby muszą przejść odpowiednią terapię wcześniej:

   3.1 W przypadku MCL wcześniejsze leczenie musi obejmować:

   • Chemioterapia zawierająca antracyklinę lub bendamustynę oraz
   • przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (chyba że badacz ustali, że nowotwór jest CD20-ujemny) oraz
   • Inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTKi).

   3.2 W przypadku innych typów wcześniejsze leczenie musi obejmować:

   • przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (chyba że badacz ustali, że nowotwór jest CD20-ujemny) oraz
   • Schemat chemioterapii zawierający antracyklinę.

   3.3 U osób z transformacją FL musi wystąpić nawrót choroby lub oporność na leczenie po transformacji do DLBCL.

4. Co najmniej 1 zmiana mierzalna: lokalizacja w węzłach chłonnych o osi długiej >1,5cm, lokalizacja pozawęzłowa o osi długiej >1,0cm (wg Lugano2014). Zmiany, które były wcześniej napromieniowane, zostaną uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy po zakończeniu radioterapii udokumentowana zostanie progresja.
5. CD19 dodatni (wykrywany metodą immunohistochemiczną [IHC]).
6. Toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem musi być stabilna i powrócić do stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem toksyczności hematologicznej i toksyczności nieistotnej klinicznie, takiej jak łysienie).
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1 x 10^9/L, liczba płytek krwi ≥50 x 10^9/L, hemoglobina (Hgb) ≥ 80g/L (hemocytopenia spowodowana naciekiem chłoniaka do szpiku kostnego nie podlega powyższym warunkom) .

9. Prawidłowa czynność nerek, wątroby, płuc i serca definiowana jako:

   9.1 Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (oszacowany metodą Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.

   9.2 Aminotransferaza alaninowa / aminotransferaza asparaginianowa w surowicy (ALT/AST) ≤ 3 górna granica normy (GGN); Bilirubina całkowita ≤ 1,5 GGN, z wyjątkiem osób z 3) zespołem Gilberta.

   9.3 Frakcja wyrzutowa serca ≥ 50%, brak dowodów na obecność płynu w osierdziu w badaniu echokardiograficznym (ECHO) i brak klinicznie istotnych zmian w elektrokardiogramie (EKG).

   9.4 Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5-krotność GGN.

   9,5 Bazowe nasycenie tlenem > 91% w powietrzu pokojowym.

10. Badane kobiety obojga płci, które wyrażają chęć stosowania antykoncepcji od chwili wyrażenia zgody do 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii kondycjonującej. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które były w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 2 lata, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę).
11. Weź udział w tym badaniu klinicznym dobrowolnie i podpisz formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Oczekiwany czas przeżycia < 3 miesiące, zgodnie z opinią głównego badacza.
2. Historia nowotworu złośliwego innego niż czerniak, rak skóry lub rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego, piersi) lub chłoniaka grudkowego, chyba że choroba była wolna od co najmniej 3 lat.
3. Autologiczny przeszczep komórek macierzystych w celach terapeutycznych w ciągu 3 miesięcy od planowanej infuzji leku ATHENA CAR-T.
4. Historia allogenicznego przeszczepiania komórek macierzystych.
5. Wcześniejsza terapia celowana CD19.

6. Pacjenci, którzy stosowali którykolwiek z poniższych środków lub terapii w określonym czasie:

   6.1 Otrzymywał jakiekolwiek leki chemioterapeutyczne lub leki ukierunkowane na małocząsteczkowe leki w ciągu 2 tygodni przed wystąpieniem limfodeplecji;

   6.2 Otrzymano jakiekolwiek przeciwciała monoklonalne, koniugaty przeciwciało-lek (ADC) lub przeciwciała dwuswoiste w ciągu 3 tygodni przed limfodeplecją;

   6.3 Otrzymał radioterapię w ciągu 6 tygodni przed limfodeplecją. Jeżeli jednak w miejscu radioterapii nastąpiła progresja choroby lub w badaniu PET-CT wykryto zmiany dodatnie w miejscach niepoddawanych radioterapii, dopuszcza się włączenie do badania.

7. Wcześniejsza terapia CAR-T lub inna terapia genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T.
8. Pacjenci z wykrywalnymi złośliwymi komórkami płynu mózgowo-rdzeniowego lub przerzutami do mózgu, lub z chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub pierwotnym chłoniakiem OUN w wywiadzie.
9. Historia ciężkiej, natychmiastowej reakcji nadwrażliwości przypisywanej lekom zmniejszającym limfodeplecję lub któremukolwiek składnikowi preparatu ATHENA CAR-T.
10. Obecność lub podejrzenie infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej, która jest niekontrolowana lub wymaga leczenia dożylnymi (IV) środkami przeciwdrobnoustrojowymi.
11. Niekontrolowane lub aktywne choroby zakaźne, takie jak zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B lub C, zakażenie wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV).
12. Historia lub obecność zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak napady padaczkowe, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN.
13. Pacjenci z zajęciem chłoniaka przedsionkowego lub komorowego serca.
14. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, angioplastyka lub stentowanie serca, niestabilna dławica piersiowa lub inna klinicznie istotna choroba serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania.
15. Oczekiwana lub możliwa potrzeba pilnego leczenia w ciągu 6 tygodni ze względu na trwający lub zbliżający się stan nagły onkologiczny (np. efekt masy guza, zespół rozpadu guza).
16. Pierwotny niedobór odporności.
17. Historia chorób autoimmunologicznych (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) skutkujące uszkodzeniem narządów końcowych lub wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji/podania leków modyfikujących przebieg choroby ogólnoustrojowej w ciągu ostatnich 2 lat.
18. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej wymagającej ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
19. Każdy stan chorobowy, który może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia.
20. Historia ciężkiej, natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
21. Szczepionka ≤ 6 tygodni przed planowanym rozpoczęciem schematu kondycjonującego.
22. W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnik ukończył wszystkie wizyty studyjne lub procedury wymagane protokołem, w tym wizyty kontrolne, lub spełnił wymogi udziału w badaniu.